00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET

Информация о новом иммуномодуляторе «Римолан».

Информация о новом иммуномодуляторе « Римолан»

В последние 15-20 лет ветеринарная медицина испытывает потребность в принципиально новых препаратах, воздействующих на иммунную систему животных, которые могли бы кардинально изменить характер лечения животных, ускорить процесс их выздоровления. Ветеринарные врачи не редко сталкиваются с заболеваниями собак, кошек и других мелких животных, которые очень трудно поддаются лечению традиционными методами, имеют рецидивирующий характер, вялотекущее и хроническое течение.
Особенно в последнее десятилетие среди мелких домашних животных наблюдается рост онкологических заболеваний (Степанов В.А. 2003; Мищенко С. Н. 2002; Шютц A. 2000; Жан Поль Самэй, 1999; Harvey C E,1993). Среди них по частоте данной патологии на первом месте стоят собаки. Так, по результатам исследований, проведенных среди 222000 собак шведскими ветеринарными врачами во главе с доктором Bonett (1999), этот показатель в настоящее время колеблется в пределах ( в зависимости от породы) от 12 до 45%. Одним из самых распространенных опухолевых заболеваний у собак, вызывающих озабоченность практической ветеринарии, являются опухоли молочных желез, остеосаркомы и другие. Причем в 50% всех диагностируемых опухолей молочной железы у мелких (домашних) животных — это карциномы и аденокарциномы молочных желез у животных в возрасте 5-10 лет ( Gail Mason, 2000).
Анализ причин смертности, проведенный Bonett с соавторами (“Veterinary Record”) среди собак показал, что из общего числа заболеваний первое место занимают новообразования. Причем, смертность от онкопатологии (в структуре общей смертности) при этом зависит от породы (порода животного является фактором риска ). Так, среди Ризеншнауцеров этот процент составляет 36,9%, Бернских гончих – 32,7%, Боксеров – 29,6%, Немецких Ирландских волкодавов — 24,8%, Доберманов – 22,2%, Коккер-спаниэлей – 22,2%, Бассет-хаундов – 18,1%, Ньюфаундлеров – 16,8%, Сенбернаров – 13,2%, Немецких овчарок – 14,0%, Догов – 12,3%, Грейхаундов – 12.3%, Для кошек также характерна распространенность рака молочной железы. Фактически, эта болезнь составляет приблизительно 50 % всех раковых образований сук и занимает третье место в структуре общей онкопатологии. Приблизительно 90 % кошачьих грудных опухолей железы являются злокачественными, и эти опухоли имеют тенденцию прогрессировать и метастазировать, до сформирования язв. Все суки старше шести лет являются группой риска развития рака молочной железы..
Основными методами лечения онкологичеких заболеванй среди мелких домашних животных на сегодняшний день являются оперативная и далее следующая за ней — лучевая и химиотерапия. При этом часто используется массивная антибиотикотерапия (Дмитреева Н.В. 1995; Edmond M.B. 1995; Дронова О.М. 1994). Данный комплекс терапии проводится, как правило, без учета этиопатогенетических факторов, основным из которых является нарушения функций иммунной системы. Исследованиями Кадагидзе З. Г.( 2001г), By W. Jean Dodds ( 2002) и других авторов доказано, что фоном для развития онкопатологии у домашних животных любой локализации, в часности рака молочной железы у собак, остеосарком является наличие состояния вторичного иммунодефицита, которое по мере прогрессирования заболевания усугубляется. Со стороны иммунной системы при этом изменяются механизмы контроля над процессами клеточной пролиферации и дифференцировки клеток из-за активного подавления ее функций. Малигнизированные клетки перестают распознаваться иммунокомпетентными клетками больного организма и приобретают способность к бесконтрольному их размножению, инвазии и метастазированию (Козлов В.К., 2002.; P. Bergmann L., Mitron P.S. 1994; Atzpodien J., Korfer A.,and all: 1990). Процессы метаболизма у собак протекают ускоренно, поэтому количественные и качественные неопластические процессы у них развиваются очень быстро и, на фоне быстрого роста опухолей, часто наблюдается присоединение вторичной инфекции на фоне нарушения биоценоза кишечника больного животного и, как следствие, развивается дисбактериоз (Н.В. Данилевская. 2003; Н.В. Дмитриева, 2001; Н.Ю. Каширская; 2000). Исследованиями Н.В. Данилевской с соавторами (2003) доказано, что у 90-95% онкологически больных животных имеет место микробиологические нарушения не только кишечника, но и всего организма. Более выраженное состояние дисбактериоза развивается при использовании антибиотиков, которые, как правило, входят в комплексную терапию данной патологии. Нередко хозяева животных прибегают к их усыплению. Кроме того, доказано, что усугублению состояния имунитета у животных с онкопатологией способствует и оперативное вмешательство. Установлено также, что уже на 2-е сутки после операции еще больше понижаются функции как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Без иммунокоррегирующей терапии это состояние сохраняется в течение 3-х недель и вызывает сопутствующие осложнения в виде различных инфекций (пневмонии, медиастенит, нагноение ран и др.), которые, как правило, развиваются на 4-12 сутки после операции. (Старченко А.А., 2002). Показано (Ярилин А.А. 1999.), что постоперационная пневмония развилась у 15,5% пациентов, а в группе, принимавших иммуномодуляторы (миелопид), он составил 6,7%. При нагноении постоперационных ран и медиастените этот показатель соответственно составил 18,9% и 10,8%. Эти благоприятные изменения послеоперационного периода безусловно связаны с ускорением процессов восстановления функции иммунной системы и в первую очередь показателей врожденного иммунитета (фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличения абсолютного числа лимфицитоза, увеличение циркулирирующих иммунных комплексов). Информации по комплексной коррекции иммунитета животных при онкологических заболеваниях в доступной нам литературе крайне мало, в прочем как и информации о ветеринарной онкологической иммунологии как таковой.
В последние 7-10 лет пристальное внимание уделяется препаратам, получаемым из тканей человека и животных, клетки которых продуцируют разнообразные белки, обладающие иммунорегуляторным действием. Идея использования органных препаратов (т.е. препаратов из органов) для лечения и профилактики различных заболеваний существует с тех пор, как ученые обнаружили, что клетки некоторых животных имеют очень схожее строение с клетками человека. Было предпринято очень много попыток, но результаты не всегда удовлетворяли требованиям. Но в 30-х годах ХХ века немецкие специалисты биотехнологии решили проблему. Каждая клетка стала подвергаться обработке, в результате которой лишалась ядра (основного места хранения и обработки генетического материала) и клеточной стенки (главного клеточного фильтра). Таким образом, оставалась только цитоплазматическая взвесь – среда, богатая питательными веществами. Микроэлементами, ферментами, аминокислотами, и, самое главное, являющаяся «камерой хранения» субклеточной информации о дальнейших возможностях этой клетки и потенцирующей поведение других субстанций, в которые она может попасть. После тщательных исследований, которые длились около 20-ти лет, наконец начался серийный выпуск фетальных органопрепаратов. В Австралии и Новой Зеландии были организованы хозяйства-питомники для выращивания донорских животных – свиней и телят. А весь процесс биохимической реконструкции клеток проходит в лабораториях города Штуттгарт, Германия. Материалом у них для получения препаратов служат ткани новорожденных животных, плодная часть плаценты, материнская часть плаценты и их общая часть (тотальная плацента.).
Идея органотерапии следующая: лечение тканей человека клетками идентичной ткани животного-донора и потенцирование ростковых резервов данной ткани вообще или органа в частности. При этом особый интерес представляют препараты, содержащие цитокины – низкомолекулярные белковые вещества, осуществляющие регуляцию межклеточных взаимодействий. Прежде всего это касается трофобластических клеток плаценты, которые продуцируют большой спектр иммунорегуляторных молекул. Их можно назвать препартами 21 века, так как к настоящему времени многочисленными исследованиями доказано, что их клиническая эффективность намного превышает таковую химически синтезированных препаратов. Принципиальное отличие подобных препаратов и в том, что они безвредны для организма и, практически, не вызывают побочных реакций.
Клинико-лабораторными исследованиями данных препаратов доказано также, что они корректируют имеющиеся нарушения врожденного и приобретенного иммунитета. Способствуют формированию функций гуморального иммунитета, который обеспечивает организм антителами всех классов, компонентами комплимента и специфический Т-клеточный иммунитет, систему фагоцитоза, НК клетки, систему цитокинов, хемокинов, лимфокинов и др. факторы. Это обусловлено особенностями функционирования компонентов иммунной системы,. и именно тем, что иммунокомпетентные клетки функционально взаимосвязаны и сбалансированы между собой. Система этих клеток и продуктов их синтеза любого организма поликомпонентна.
Известно, что плацента человека и животных (теплокровных) является естественным «депо» и продуцентом практически всего спектра биологически активных веществ, необходимых для полноценного развития и дальнейшего функционирования плода и новорожденного. К ним относятся гормоны, альфафетопротеин, пептиды – структурные аналоги нейропептидов головного мозга – эндорфинов и энкефалинов, ферритин, обладающий антиокидантным свойством и многие другие. Все они принимают активное участие в регуляции гомеостаза организма биотической системы мать-плацента-плод, в реакциях эмбриогенеза, обладают иммуномодулирующим действием, поэтому в настоящее время доказано, что плацента является иммунокомпетентным органом и обладает выраженными иммунными функциями. Так, хорионический гонадотропин принимает участие в активации Т-лимфоцитов и является стимулятором иммунной системы в целом. Гормон пролактин является иммуномодулятором, способствует реализации иммунокомпетентными клетками своих функций. Адренокортикотропный гормон обеспечивает прямую и обратную связи между иммунной и нейроэндокринной системами. ( Г.Т. Сухих с соавт. 2005; Е. Я. Быкова с соавт., 2004, 2000, 1998; А.В. Дробот, 2000; Billard C. ,1995; V.Govallo, 1993; и др.).
В Рижском центре репродукции («РРЦ») совместно с сотрудниками Латвийской медицинской Академии («ЛМА») разработан новый иммуномолулятор Римолан. Работы над созданием препарата ведутся с 1985 года. Сырьем для его изготовления являются клетки трофобласта. Торговая марка (Римолан, Rimolans) препарата запатентована. Регистрационные удостоверения ЛР Nr. Nr. М 43523, М 43522. Оригинальное технологическое решение позволило получить препарат Римолан в лиофилизированном виде и сохранить в нем наиболее важные иммунологически активные белки и низкомолекулярные соединения, продуцируемые клетками трофобласта плаценты- горомоны, цитокины и др. В одной дозе препарата выявлено наличие следующих компонентов: IL-2, IL- 8, IL-1, IL-6, GM-KSF, TNF-, IF –gamma, Ferritin, AFP и другие.
Все изученные на данный момент в Римолане составляющие обладают иммуномодулирующим действием. Это очень важный момент, поскольку известно, что сложная многокомпонентная регуляция иммунитета при введении препаратов природного происхождения достигается не одним каким-либо продуктом, выделенным в чистом виде, а именно комплексом продуктов, близком к собственной их концентрации в организме. Препарат применяется подкожно или внутрикожно в виде инъекций (в настоящее время разрабатывается лиофилизированная его форма для приема per os).
К настоящему времени экспериментальные доклинические исследования проведены в:
1. 1. Латвия — Рижский Университет им. Страдыня,:
«РРЦ» провело с 1997 по 2001 год совместно с Рижским Университетом Страдыня экспериментальные доклинические испытания («Placentas ekstrakta preparāta Rimolana nekaitīguma izpēte», 2000.g.; «Placentas ekstrakta preparāta Rimolana embriotoksisras un teratogenas darbības izpēte», 2001.g.).
Исследования препарата Римолан проведены также:
2.1.Россия —
Институт иммунологии МЗ РФ; цель договора: «Экспериментальные испытания иммунотропной активности Римолана»;
В отделе «Прогноза эффективности консервативной терапии опухолей» Московского научно-исследовательского института онкологии им. П. А. Герцена (Москва); предмет договора: «Экспериментальная оценка острой цитотоксичности, профилактической и противоопухолевой эффективности препарата Pимолан»;
Там же; предмет договора: « Исследование противоопухолевой активности препарата Римолан на моделях перевивных опухолевых штаммах мышей»;
Там же; предмет договора: «Влияние препарата Римолан на уровень некоторых цитокинов(IL-1β, TNF -α ,IF – γ, IL-6, GM –KSF) в сыворотке крови мышей – опухоленосителей на модели меланомы В-16»;
2.2. Украина —
Украинский Научно-гигиенический центр МЗ (Киев); предмет договора: «Изучение безвредности препарата Римолан на собаках»;
Там же, предмет договора: «Изучение потенциальных мутагенных свойств препарата Римолан»;
2.3. USA —
— Центр «Empirical Therapies Inc», (Нью-Йорк, США) директор Dr. Andrew Coulter.
3. Клинические исследования проводились на базе ветеринарной клиники «КАВЕТ» (Рига). (KAVET).
C 1999 г. по 2002 год. совместно с ветеринарной клиникой «КАВЕТ» была проведена клиническая апробация препарата Римолан. Была показана его высокая клиническая эффективность при раке молочной железы и другой локализации у собак и кошек На основании полученных результатов в 2002 году была получена Лицензия на производство ( Nr. VZA-4-02) для применения в ветеринарной практике. В настоящее время препарат зарегистрирован, получено Регистрационное Удостоверение Nr./No. VFP-01519-02. В 2005 году пройдена перерегистрация. Регистрационное Удостоверение NRP/VFP-01642-05.
С 2002 года на основе полученных клинических и лабораторных данных сотрудниками «RĪGAS REPRODUKCIJAS CENTRS» разработаны новые лекарственные формы препаратов для ветеринарии на основе плаценты человека и животных:
— разработана технология получения инъекционной формы нативного плацентарного экстракта для подкожного применения животным при вторичном у них иммуннодефицитном состоянии (ИДС);
— мазевая форма для применения при различных дерматитах, дерматозах, длительно незаживающих ран и рубцов, герпетических высыпаний, атопическом дерматите, отитах; – свечи: для лечения простатита, цервицита.
В 2004 (02.02.) производственным отделом Рижского Центра Репродукции получена Лицезия Nr. R-12/1 на производтва согласно требованиям GMP . Выпускаемая «Нативная плацентарная субстанция» имеет Сертификат качества согласно требованиям GMP: №4 от 02.04.2004 года.
Препарат Римолан и его мазевая форма в настоящее время применяется широко в практике ветеринарных клиник Латвии при перечисленной выше патологии.
Механизм действия
Научный интерес к препарату был активно проявлен с 1995 года, когда впервые было выявлено свойство препарата стимулировать фагоцитарную активность полинуклеарных клеток – нейтрофилов при исходно нормальном уровне показателей и иммунодефицитном состоянии (ИДС). Необходимость коррекции иммунодефицитных состояний врожденных функций иммунитета остро возникает в процессе лечения онкологических больных, при хронической бактериально – вирусной инфекции. Известно, что операции онкологическим больным, полихимиотерапия и лучевая терапия приводят к нейтропении и анемии, при этом явно выражено угнетение функции лимфоцитов. Угнетение функции клеток крови способствует развитию вторичного иммунодефицита и присоединению бактериально-вирусной инфекции.
Широкое исследование по вывлению иммунотропной активности препарата, ( как указано выше), было проведено в Институте Иммунологии МЗ РФ на двух линиях мышей СВА и С57 Bl, обладающих различной степенью иммунного ответа на введение антигена ( высоко и низко – реагирующие линии). В экспериментальных моделях in vivo в условиях вторичного иммунодефицитного состояния, (индуцированного циклофосфаном), было показано, что Римолан стимулирует антителогенез (гуморальный иммунитет), независимо от генотипа экспериментальных мышей. Римолан активно также стимулирует адаптогенный иммунитет как при исходно нормальных показателях активности нейтрофилов, так и при вторичном иммунодефицитном состоянии.
Известно, что у онко-гематологических больных наблюдается нарушение продукции цитокинов, в том числе Интерлейкина-2 (IL-2), который является ключевым компонентом адекватной иммунореактивности. Дефицит продукции IL-2 приводит к недостаточности иммунной системы вплоть до тотального состояния. Интерлейкин – 2 способствует осуществлению клеточных иммунных реакций и обеспечивает контроль над пролиферацией и дифференцировкой Т-зависимых лимфоцитов.
Интерлейкин – 2 способствует развитию противоопухолевых свойств у мононуклеарных фагоцитов и отвечает за образование важнейших компоненов противоопухолевого иммунитета: лимфокин-активированных киллеров и клеток инфильтрующих опухолей.
Разработанная технология получения препарата Римолан позволила максимально сохранить природную форму IL-2 в препарате, что было подтверждено в экспериментах по выявлению иммуномодулирующих свойств Римолан. Учитывая цитокиновый состав препарата была поставлена цель изучить влияние препарата Римолан на уровень цитокинов IL – 2, TNF – , IFN – , IL – 6, GM-KSF в сыворотке крови мышей в динамике роста меланомы В – 16. Работа выполена в Московском Научно-исследовательском Институте онкологии им. П. А. Герцена. Опухолевый штамм меланому В – 16 поддерживали на мышах-самках линии С 57 В 16. Штамм перевивали мышам-самкам линии BDF1. Концентрацию перечисленных выше цитокинов определяли в ELISA методе с использованием тест-систем фирмы Cytimmune USA. Изучение концентрации цитокинов не выявило существенных изменений их уровня в сравнении с базовым – до прививки опухоли. Это можно рассматривать как положительный момент, подтверждающий иммуномодулирующее действие Римолана.
Проведено экспериментальное изучение лекарственного препарата Римолан в качестве иммуномодулятора, оказывающего стимулирующее действие на фагоцитарную активность клеток. Исследование проводили на двух линиях мышей CBA и C 57 Bl, обладающих различной степенью иммунного ответа на введение антигена. Состояние иммунодефицита (ИДС) вызывали введением циклофосфана. В дальнейшем были изучены возможности стимуляции фагоцитарной активности макрофагов у животных с иммунодефицитным состоянием. Действие иммуномодулятора Римолан на фагоцитарную активность оценивали при исследовании полинуклеарных клеток-нейтрофилов. Указанные свойства нейтрофилов выявляли с помощью тестов, характеризующих поглотительную и функциональную активность макрофагов.
Важно, что иммунорегуляторные субстанции данного препарата нерестриктированы антигенами гистосовместимости (MHC), то есть не ограничены рамками аллогеноспецифичности и антигенной индивидуальности. Эти свойства препарата подтвереждены экспериментально протоколом: «Исследование эмбриотоксичности и терратогенности плацентарного экстракта Римолан» (Работа выполнена в Рижском Унивеситете Страдыня, 2002).
При этих исследованях выявлено, что
препарат Римолан, введенный в критические периоды беременности (5 и 9 неделя беременности) в дозах, в пять раз превышающих запланированную терапевтическую дозу, не вредит внутренним органам экспериментального плода животного и не действует на формирование их внутренних органов в данном эксперименте;
стимулирует развитие трофобласта у самок мышей, предотвращая проявление резорбции плода;
препарат не влияет на процесс формирования костных тканей скелета и окостенения позвоночных тканей во время эмбрионального развития; аномалии в построении головного черепа, позвоночника, тазовой кости, верхних и нижних конечностей не были обнаружены;
результаты воздействия Римолана на процесс овуляции показывают, что после его введения наблюдается тенденция увеличения продолжительности эстрального цикла;
под воздействием Римолана увеличивается индекс фертильности и гестации; следовательно, препарат Римолан положительно влияет на репродуктивную систему.
физиологические, биохимические показатели, которые характеризуют развитие потомства первого поколения до двухмесечного возраста, при воздействии препарата Римолан не меняются и не отличаются от показателей контрольной группы животных.
Полученые данные позволяют предположить, что препарат показан при репродуктивных потерях, что также является актуальным для заводчиком и хозяев элитных пород животных (собак, кошек, лошадей и др.).
Нормализация неспецифических факторов иммунной защиты после его введения способствует снижению риска развития у онкологических пациентов бактериальной и вирусной инфекций. Римолан является эффективным средством лечения гипопластических состояний системы кроветворения у онкологических животных при интенсивной цитостатической терапии. Возможно, что Римолан потенцирует противоопухолевый эффект химиопрепаратов; Препарат тормозил рост опухоли, способствовал ограничению первичной опухоли и купированию метастазов; Отмечена также нормализация врожденных факторов иммунной защиты, что способствовало снижению риска развития у онкологических пациентов бактериальной и вирусной инфекций.
Учитывая общепризнанный в настоящее время тот факт, что в популяции как человека, так и животных наблюдается развитие ИДС, обусловленных социальными и медицинскими факторами (экология, стрессы, питание, прием антибиотиков, кортикостероидов и др.) то необходимо при терапии использовать иммуномодуляторы. Общие принципы применения иммуномодуляторов, в часности Римолана, у больных животных с нарушениями противоонкологического, антибактериального и противовирусного иммунитета сводятся к следующим :
обязательное назначение Римолана в комплексной терапии с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными и противовирусными препаратами.
раннее назначение Римолана ( с первого дня применения химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии);
Римолан, существенно повышающий гемоглобин, абсолютное количество лимфоцитов, повышающий фагоцитарную активность нейтрофилов, следует также назначать больным животным, как с диагностированными, так и с не диагностированными нарушениями иммунтета, т. е. основанием считается наличие клинических признаков (острые и хронические бактериально-вирусные инфекции, доброкачественные и злокачественные опухоли и др.паология);
Римолан необходимо применять на фоне иммунологического мониторинга, который следует проводить не зависимо от наличия функциональных изменений иммунитета или отсутствия таковых в показателях имунитета;
Римолан рекомендуется применять в виде иммунореабилитационных мер. Особенно это необходимо при неполном выздоровлении после перенесенных бактериально-вирусных заболеваний;
Римолан не способствует развитию дисбактериоза в организме;

Таким образом, исходя из экспериментальных результатов многочисленных исследований и большого числа клинических наблюдений, препарат Римолан обладает широким спектром действий и показан для профилактики и лечения ИДС.
Однако следует учитывать, что как Римолан, так и другие иммуномодуляторы необходимо применять индивидуально, в зависимости от степени иммунных нарушений. Для больных с длительно протекающими и часто рецидивирующими иммунопатологическими процессами допустимо использование комплекса имммуномодулирующих препаратов, имеющих различные клетки-мишени в иммунной системе. При этом нужно быть очень осторожным, так как некорректное использование иммуннореактивных препаратов (таких как низкоиммуногенные вакцины, индукторы интерферрона и др.) может запустить аутоиммунный процесс или приостановить продукцию собственного интерферрона. (Сепиашвили Р.И., http://childrimmun.dsmu.edu.ua/im_m_02.htm).

Таким образом, исходя из нашего 8-летнего опыта работы с препаратом Римолан, в настоящее время нами разработана терапевтическая тактика и существенно расширен спектр показаний для его применения в практике ветеринарного врача при любой общесоматической патологии, сопровождающейся ИДС и для его профилактики:

при острых инфекционно-вирусных заболеваниях (кишечные инфекции, чума плотоядных, калицивироз, ринотрахеит, колибактериоз, эндометриты, заболевания мочеполовой сферы, бронхопневмонии, остеомиелиты, менингиты и др.);
при хронических воспалительных заболеваний: (конъюнктивиты, риниты, отиты, бронхиты, пневмонии, артриты, дерматиты, гепатиты, гастроэнтериты, циститы, вагиниты, эндометриты, маститы, фурункулез, свищи);
при ИДС вызванных эндопаразитарными инвазиями;
при онкологических заболеваниях различной локализации;
при предоперационной подготовке животных и послеоперационной их реабилитации на самых различных уровнях нарушения функции иммунитета;
при лечении воспалительных заболеваний кожи и постоперацонных рубцов, он эффективен для применения в посттравматической терапии, так как способствует быстрому заживлению ран;
Препарат эффективен при проведении комплексной общеукрепляющей терапии для профилактики ИДС. В связи с этим его следует рекомендовать в комплексной терапии и как монопрепарат с профилактической целью, т.к. он способствует оптимальному росту и развитию животных.
В палеотивном лечении.
Схемы применения и дозы препараты разработаны в зависимости от заболевания:

1.При онкопатологии – на курс ( при дозировке 1 инъекция в неделю) требуется от 5 до 7 доз препарата; число инъекций в этих случаях уменьшаются, а промежуток между курсами в зависимости от клинических и параклинических показателей состояния животного изменяется;
2.При наличии хронической и острой бактериально-вирусной инфекции – от 3-х до 5-ти доз на курс;
3.В комплексной терапии при заболеваниях не указанных в п.п. 1,2 достаточно 2-х – 3-х доз препарата;
4.В комплексе общеукрепляющей терапии достаточно 2-х — 3-х доз препарата на курс. Рекомендуется провести 2-3 курса в год;
5. При проблемах репродукции и воспроизводства со стороны мужской и женской особей дозы индивидуальные.
Используемая литература:
Библиография

Platanias L.S. et al.: Treatment of chemotherapy-onduced anemia with recombinant human erithropoietin in cancer patients. J.Clin. Oncol 9:2021-2026, 1991.
Wood M. E, Bunn P. A.: Hematology/oncology secrets. 292-297, 1997.
Новиков В. И., Карандашов В. И., Сидорович И. Г. Иммунотерапия злокачественных новообразований. М., «Медицина», 1999, 135 с.
Kelly R.W. Leask R, Calder AA: Chorion decidual production of Interleukin 8 and preterm parturition. Lancet 339: 776-777, 1993.
Bernardini A., Corbino N., Bapisarda P.G. et all. Effect of immunization against human chorionic gonadotropin (lcg) on transplantation of yoshida ascitic tumor. – Microbiologica, 1982, vol.5, p.p.383 – 388.
Govallo V. Immunilogy of pregnancy and cancer. 1992, p. 1-191.
VIDAL. Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России. АстраФапамСервис, Москва. 1998, с. В-266 – В-268; В-568 – В-569.
Отчёт о научно-исследовательской работе «Изучение потенциальных мутагенных свойств препарата RIMOLAN». УНГЦ МЗ Украины, Киев – 1998.
Отчёт о научно-исследовательской работе «Изучение безвредности препарата Римолана на собаках». УНГЦ МЗ Украины, Киев – 1998.
Отчёт об экспериментальном испытании иммунотропной активности Римолана по договору №268 от 12.02.1998 г.». Государственный Научный Центр РФ, Институт Иммунологии МЗ РФ, Москва-1998.
Отчёт по договору: «Экспериментальная оценка острой цитотоксичности, профилактической и противоопухолевой эффективности препарата Римолан». МНИОИ им.П.А.Герцена, Москва-1999 г.
Placentas ekstrakta preparāta Rimolana nekaitīguma izpēte. Latvijas medicīnas akadēmija – Rīgas Stradiņa Universitāte, Rīga, 2000.g.
Отчёт по договору: «Исследование противоопухолевой активности препарата Римолан на модели перевивных опухолевых штаммов мышей». МНИОИ им.П.А.Герцена, Москва-2000 г.
Научный отчёт «Влияние препарата Римолан на уровень некоторых цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИНФ-, ИЛ-6, ГМ-КСФ) в сыворотке крови мышей – опухоленосителей на модели меланомы В-16». МНИОИ им.П.А.Герцена, Москва-2000 г.

CПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Букуев Михаил Юрьевич. Применение биологических активных веществ при лечении собак с папилломатозом ротовой полости: Дис… канд. ветеринар. наук /Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины (СПбГАВМ) . — Защищена 2002.05.21.
УДК 619.617.5. 149 с.

1.1Петров Р. М., Хаитов Р.М., Пинегин Б. В. // Ж. Иммунология — 1997, 4, 4-6/ Иммунодиагностика иммунодефицитов.
2.Першин Б.Б. – Стресс, вторичные иммунодефициты и заболеваемость. – М., 1994.
3.Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. – Иммунитет и генитальный герпес.- Н.Новгород, М., 1997, 221 с.
4.Кирпичникова Г.И., Неверов В.А., Ремезов А.П. – Иммунитет, иммуноориентированная терапия. – С.-Петербург, 1997, 42 с.
5.Maccario R.,Burgio G.R. // Immunology of the neonate /. Ed. G. Burgio, L.A. Hansson and A. G. Ugazio. – Berlin, 1987.- Р. 120.
6. Вельтищев Ю. Е. : Проблемы экопатологии детского возраста, иммунологические аспекты. Педиатрия, 1991, № 12, 74-80.
7. Asadulach K., Docke WD., Ebeling M. et al. Interleukin 1- treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. Arch. Dermatol., 1999, 135, 187-192.
8.Першин С. Б., Кончурова Т. В. // Стресс и иммунитет /. М., 1994, 157 с.
9.Kelly R.W. Leask R, Calder AA: Chorion decidual production of Interleukin 8 and preterm parturition. Lancet 339: 776-777, 1993.
10.Tranchor Diallo J, Gras G, Parnet Mathieru F et al: Modulation of cytocine expression in pregnant women. Am. J. Reprod. Immunol. 37: 215-227,1997.
11. Robertson SA Searmark RF, Guilbert LJ, Wegmann TG: The role of cytokines in gestation. Grit Rev Immunol 14: 239-292, 1994.
12. Fidel P.L., Jr. Romero, Ramirez J. at al. Interleukin-1 Receptor Antagonist (IL-1ra) Production by Human Amnion, Chorion and Decidua. AJRI , vol.32, 1994, pp.1-7
13. Ohashi K., Saji F., Kato M. at al. Tumor necrosis factor-alfa inhibits human chorionic gonadotropin secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 74 (10), pp. 130-134.
14. Paradowsa E., Bhach-Olszewska Z., Sender J. Antiviral nonspecific immunity of human placenta at term: possible role of endogenous tumor necrosis factors and interferons. J. Interferon Cytokine Res., 1996, vol. 16(11), pp. 941-948.
15. Chaoaut G., menu E., Smedt D. at al. The Emerging Role of IL-10 in Pregnancy. AJRI , vol.35, 1996, pp. 325-329.
16. Tranchor Diallo J./ et al. //Am. J. Reprod. Immunol. – 1997-37, p. 215-227 / Modulation of cytocine expression in pregnant women.
17. Гершанович М. Л., Филатова Л. В., Кетлинский С. А. и др. Беталейкин (Рекомбинантный интерлейкин — 1 человека) в профилактике и коррекции токсической лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей. Вопр. онкологии, 1998, том 44, №2, стр. 181-186.
18. Оsslund Т., Fut М. В центре внимания – Нейпоген (филграстим). Clinical Pharmacist, vol.1, N1, 1996, pp.1-11.
19. Blay J. Y. Клиническое значение нейтропении. Там же, рр. 16-21.
20. Иванов С. Д., Коваленко Ф. Л., Кованько Е. Г. и др. Применение циклоферона при экспериментальной лучевой терапии опухолей. Вопросы онкологии, 1999, том 45, № 3, стр. 292-297.
21. Оспельникова Т. П., Григорян С. С., Евсеев А. А. и др. Эффективность циклоферона в лечении вирусассоциированных воспалительных гинекологических заболеваний. Вопросы вирусологии, 1999, №3, стр. 130-133.
22. Arion V., Zimina I., Lopuchin Y. Contemporaly Views on the Nature and Clinical Application of Thymus Preparation. Rus. J. Immunol., vol. 2, N 3-4, pp. 158-166.
23. Уникальный Российский иммуномодулятор Деринат. Отчеты о проведении клиники. М-ва, 1996, 69 с.
24. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Альфа-2а – интерферон (реаферон) в лечении больных множественной миеломой. Вопросы онкологии, 1999, том 45, №4, стр. 393-397.
25. Абдулкадыров К. М., Удальева В. Ю., Рукавицын О. А. и др. Альфа-интерфероны в лечении больных с хроническим миелолейкозом. Вопросы онкологии, 1999, том 45, №4, стр.387-392.
26. Смирнов М. Н., Хромов-Борисов Н. Н. Ронколейкин интерлейкин-2 человека
рекомбинантный дрожжевой: производство и клинические испытания. Мат. 3-ей межд. конф. «СПИД, рак и родственные проблемы». СПб, 1995, с.77.
27. Tsybin J.N., Tarelkina M. N., Gromov M. I. at al. Immunoreabilitation in severe trauma and surgery sepsis with the Ronkoleukin(human interleukin-2 from yeast). //Intern. J. Immunorehabilitation, 2000, № 1, suppl.359-360.
28. Хавинсон В.Х., Серый С. В., Малинин В. В. Средство, обладающее имууномодулирующей активностью. – Пат. № 2080120 – 1994 РФ.
29. Киселева Е. П., Огурцов Р. П., Попова О. Я. и др. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов. // Ж. Иммунология, 1999, №2, стр.23-26.
30. Hadden J. W. Thymic hormones and interleukins in T cell development and reconstitution // Intern. J. Immunorehabilitation, 1997, №5, pp. 3-8.
31. Clianciara J., Laskus T. Thymic factor X treatment of chronic hepatitis B.//Hepatology, 1992, N6, pp.1507-1508.
32.Мищенко Сергей Николаевич. Опухоли молочных желез собак (диагностика, верификация): Дис… канд. ветеринар. наук /Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины (СПбГАВМ) . — Защищена 2002.05.29.
33. Степанов Владимир Александрович. Применение препарата «Плацента активное начало» при лечении гнойных ран у собак: Дис..канд. ветеринар. наук /Воронежский государственный университет 2002. 06.25.

00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET