00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET

Иммуномодулятор Римолан в терапии злокачественных опухолей.

Иммуномодулятор Римолан в терапии злокачественных опухолей.

Для эффективного применения иммуномодулятора Римолан в онкологии, необходимо учитывать особенности возникновения, условия существования и этапы развития раковой опухоли. Исследования последних лет убедительно доказали, что современный подход к терапии злокачественных новообразований не возможен без применения в комплексе с базовой терапией препаратов иммунотропного действия. Подобный подход к лечению обоснован данными расшифровки молекулярно-генетических механизмов противоопухолевого иммунитета, а также – результатами изучения биохимических особенностей МНС молекул и разработкой биоинформационных алгоритмов терапии данной патологии. В связи с этим комплекс и специфичность необходимых лечебных мероприятий значительно варьируется в зависимости от вида и стадии данной патологии и, чтобы назначаемая терапия была адекватной, необходимо знать биологические и клинические особенности злокачественных опухолей. Рак – это общебиологическая проблема, так как не укладывается никоим образом в рамки обычных болезней, и подход к нему должен быть соответствующим. В зависимости от стадии роста опухолевых клеток количество необходимых лечебных процедур и их специфичность может сильно изменятся. Чтобы представить сложность проблем, которые приходится решать врачу, достаточно только ознакомится с перечнем программ, используемых опухолевой клеткой для своего жизнеобеспечения. Перед тем как малигнизироваться, клетки проходят этап программного клеточного или репликативного старения. Программа активизации фермента теломеразы (клеточной обратной транскриптазы) реактивизируется в клетках зарождающейся опухоли. Поддержание длины теломер (по одной из последних гипотез – место теломер занимают перихромосомные линейные молекулы ДНК- редумеры) необходимое для предупреждения репликативного старения клеток и непрекращающейся пролиферации (иммортализации). На ранних стадиях малигнизации клеток, управляемая внутренними системами организма внутриклеточная программа работает по короткому алгоритму, возникшему, например, из-за транслокации хромосом. Этих первичных мутаций не так много, что описывается вероятностным анализом на малом количестве исходных переменных протоонкогенов. Но, по мере количественного роста клеточного материала, изменяется качественная сторона процесса и деятельность опухолевой клетки систематизируется и обрастает набором программ, увеличивающимся от клона к клону, по мере решения задач её собственного жизнеобеспечения. Перевиваемость опухоли говорит о её самодостаточности выживания в изолированных условиях, из чего следует её внутренняя самоорганизованное программное управление. В перечень программ, которыми оперирует злокачественная клетка входят программы обеспечения условий развития клеток, даже функционально противоположных, но применяемых в разных местах и в разное время развития с пользой для эволюции опухоли. Это программы пролиферации, ангиогенеза, создание фибриногенной защиты клетки, программы ограничения синтеза белка и стимуляция его катаболизма, антиапоптоза, множественной лекарственной устойчивости, управления фазами агрегатного перехода, величиной электрического потенциала пробоя мембраны, временем циклов митоза, программы, переключающие на себя регуляцию обменными процессами организма и использование его пластических и энергетических ресурсов, и так далее. На самых последних стадиях доминирующая необходимость многих программ отпадает и экспрессируются только программы энергообеспечения и пролиферации. Можно говорить о том, что на определённой стадии развития клетка опухоли может использовать большинство программ здорового клеточного материала в своих целях. Больше того, она может создавать симбиоз из программ, используя часть одной программы, соединяя её на определённой стадии развития с другой, тем самым получая новые программы. Но недостатком опухолевых клеток является отсутствие программного действия всей популяции, более того, для обеспечения продолжения количественного роста через метастазирование, клетки имеют функциональную программу ослабления связей взаимодействия между собой для своей социальной независимости.
Важнейшей особенностью опухолевых клеток является глубокая структурная перестройка их поверхностных и внутренних мембран. По некоторым сведениям в раковых клетках большинства видов рака уменьшается количество митохондрий и изменяется их структура. Генетический материал митохондрий также подвержен изменениям, как и геном ядра клетки. Это имеет значение для вопросов наследственности. Изменения характера углеводного метаболизма опухолевых клеток так же связано с нарушениями физиологии митохондрий, при этом большая роль в обеспечении опухолевого роста принадлежит ферменту LDH-A( lactate dehydrogenase A, LDH-A). Этот фермент катализирует восстановление пировиноградной кислоты до молочной на последней стадии гликолиза. Его можно ипользовать как маркер опухолевого роста. Исходя из этого, ингибирование этого фермента является потенциально эффективным и нетоксичным для нормальных клеток подходом к лечению злокачественных заболеваний.
Поскольку одной из необходимых процедур при онкологии является оперативное вмешательство, в частности из-за угрозы гибели от интоксикации, следует отметить несколько специфических моментов. В настоящие время становится понятным некоторые причины развития иммунодефицитных состояний у животных после оперативного вмешательства. Одной из таких причин является нарушение в организме под влиянием операции иммунорегуляторных процессов, осуществляемых с помощью Th-1,Th-2 хелперов. Как известно, первые синтезируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет (интерферон Y, туморнекротический фактор TNF т.д.) одной из задач которых является подавление деятельности клеточного материала. Вторые синтезируют цитокины, стимулирующие гуморальный иммунитет (трансформирующий фактор роста TGF, IL- 4 IL-10). В нормальном организме важен их баланс. Но, установлено, что на ранних стадиях операция вызывает активацию Th-2 хелперов, супрессию Th-1 хелперов и синтез цитокинов, оказывающих супресорный эффект на клеточный иммунитет. Так уже в первый день в крови оперированных животных происходит резкое увеличение уровня IL-10 и трансформирующего фактора роста TGF. Такая же ситуация наблюдается и на первые сутки при переломе костей. Исходя из этого, видна опасная роль операционной процедуры при онкологических заболеваниях. Повышение функциональной активности Th2 хелперов ведёт к снижению деятельности Th1 хелперов и, следовательно, к понижению функциональной активности фагоцитарных клеток и, что важнее, к повышению активности трансформирующего фактора роста и других факторов, стимулирующих рост клеток, что при отсутствии дополнительной супрессии ведет к быстрому метастазированию. Таким образом, повышение функциональной активности Th2-хелперов и понижение функциональной активности Th1- хелперов является одной из главных причин развития хирургических инфекций и способствует метастазированию опухоли. Введение Римолана в дооперационный период компенсирует этот дисбаланс активизацией количественно и качественно Th1 хелперов, цитокины которых, как доказано, ингибируют функции Th2 клеток при их доминировании в операционный период. Но для этого необходима оценка состояния клеточного иммунитета, так как чрезмерное повышение активности Th1- хелперов ведёт к развитию септического шока. Примером такой терапии на сегодняшний день является методика до операционного и после операционного применения синтетического препарата ликопида в комбинации с рекомбинантными препаратами типа беталейкина, лейкинферона или рекомбинантного IL- 2. Но, в отличие от Римолана, эти препараты дают побочные эффекты. И в условиях сложного операционного состояния организма часто сводят на нет положительный эффект. Необходимо помнить ещё об одной особенности оперативного вмешательства при онкологии. Используя методы онкостерилизации по пограничному слою опухолевой ткани, само воздействие на часть здоровой ткани в процессе воздействия рождает дополнительные генетические изменения в клетках, и имеет отрицательное значение для ранних стадий опухоли. Система генетического контроля должна справляться с этими дефектами, но это в здоровом организме, а на фоне супрессии при операции эти дефекты в виде каких-то хромосомных аберраций могут устойчиво закрепляться.
Полученные экспериментальные и клинические данные показывают, что рост злокачественных новообразований в первую очередь сопровождается значительными нарушениями различных звеньев иммунного ответа организма. Опухоль обладает широким арсеналом средств воздействия на иммунокомпетентные клетки. Этот фактор необходимо учитывать при проведении любой противоопухолевой терапии. Поэтому для корректного применения препарата Римолан, необходимо рассмотреть детали нарушения работы механизма иммунной защиты под действием опухолевых клеток на ряде примеров. Причины этого явления кроются как в свойствах самой злокачественной клетки, так и в особенностях взаимодействия опухоли с иммунной системой организма.
При любом опухолевом росте имеются нарушения в системе интерлейкинов, которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, а также изменением экспрессии соответствующих рецепторов. Например, Интерлейкин-2, Интерлейкин-4. Интерлейкин-2 (IL-2) обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. Он был первым интерлейкином, у которого была выявлена эта способность, и первым интерлейкином, применённым для иммунотерапии рака. IL-2 повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток, увеличивает продукцию этими клетками перфоринов и IFN-, активирует моноциты и макрофаги, которые повышают синтез и секрецию TNF, IL-1, IL-6, IL-8, гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF), GM-CSF.    Интерлейкин-4 (IL-4) участвует в дифференцировке Т-хелперов. Под действием IL-4 происходит переключение В-лимфоцитов на синтез IgE. IL-4 усиливает дифференцировку в цитотоксические Т-клетки, активирует макрофаги, усиливая их цитотоксический потенциал, индуцирует пролиферацию NK-клеток и при определенных условиях может участвовать в генерации LAK-клеток. Основными продуцентами IL-4 являются CD4+ и CD8+ лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты. В этой системе просматриваются очень глубокие обратные связи внутреннего взаимодействия и, нарушение функциональности одного из звеньев, разрушает общую программу иммунной защиты. Так при опухолевом процессе установлено, что ингибирование IL-2, IL-4 во многом связана с накоплением иммуносупрессивных субстанций, к которым в первую очередь относятся простагландины, иммунные комплексы, продукты жизнедеятельности опухолевых клеток, приводящих к развитию иммуносупрессии. Это же касается и, например, антиопухолевой программы фагоцитоза, в которой ключевое место занимает макрофаги. Можно проиллюстрировать антогонистичность деятельности противоопухолевой системы организма и программ клеток опухоли, направленных на цели выживаемости и роста. Основными клетками, способными осуществлять неспецифическую защиту, являются макрофаги и натуральные киллеры (Нк). Арсенал противоопухолевых реакций макрофагов и Нк разнообразен. НК узнают на поверхности опухолевой клетки определенные гликопротеиды, связываются с ними и образуют литический комплекс, посредством которого в клетку-мишень вводятся протеазы и иные цитотоксические факторы. Этот процесс активируется интерфероном, ИЛ-2 и другими цитокинами. Макрофаги с помощью окиси азота способны фагоцитировать опухолевые клетки, оказывать антителозависимое и независимое цитотоксическое действие, продуцировать активные формы кислорода и фактор некроза опухоли. Цитототоксические Т- лимфоциты могут вызвать апоптоз инфицированной клетки мишени. Существует несколько путей реализации этой программы: через фактор некроза опухоли, через перфориновые белки, впрыскиваемые Т- киллером в зону контакта с клеткой мишенью. Полимеризуясь, перфорин образует в плазматической мембране клетки мишени трансмембранные каналы, по которым внутрь клетки поступает смесь протеолитических ферментов, выделяемых Т- киллером. Но, опухолевые клетки экспрессируют лиганд фактора некроза опухоли, что позволяет им производить контратаку на цитотоксические Т лимфоциты и НК клетки, вызывая их апоптоз. При активации Т-лимфоцитами, макрофаги превращают аргинин в окись азота и с помощью этого токсичного свободно-радикального соединения убивают опухолевые клетки. Это происходит следующим образом. Активированный Т-лимфоцит выделяет g — интерферон. Он подаёт сигнал, мишенью которого является ядро макрофага. Этот сигнал вызывает образование синтазы окиси азота, превращающей аргинин в окись азота, которая разрушает опухолевые клетки, подавляя энергообразование в цикле Кребса и в транспортировке электронов в митохондриях. Оказалось, что этот механизм активизируется и под действием аскорбиновой кислоты. Описываемый в литературе механизм такой: вырабатываемая окись азота попадает в митохондрии, энергетические станции чужеродных клеток, и лишает их энергетического питания, подавляя синтез ДНК. Это объясняет, почему клетки, которые отвечают за иммунный ответ, всегда содержат в себе много аскорбиновой кислоты, если они функционируют в норме. Заметно больше, чем в обычных клетках. Без синтазы окиси азота и аргинина защитная активность у макрофага отсутствует. Однако, при длительном контакте (более 48 часов) с клетками опухоли, роль макрофагов может меняться. Известно, что опухолевые клетки выделяют широкий спектр биологически активных веществ, изменяющих иммунологическую реактивность организма, в том числе они синтезируют фактор, ингибирующий  миграцию  макрофагов (МИФ), который является необходимым элементом опухолевого роста. МИФ в опухолевом росте выполняет одновременно две важные функции. Под действием МИФ макрофаги, пришедшие к опухоли, теряют свою подвижность, но сохраняют способность синтезировать биологически активные вещества. МИФ лишает макрофаги возможности  передать информацию об обнаруженной опухоли другим иммунокомпетентным клеткам, позволяет опухоли использовать обездвиженный макрофаг, как фабрику по производству большого количества активатора плазминогена. Благодаря активатору плазминогена, синтезируемому макрофагами, опухолевые клетки приобретают способность проникать в кровеносное русло и распространяться по организму. Ингибируя фермент синтазу и? используя производные из аргенина, (особенно метильные) синтезированного в организме (как следствие в организме может возникать дефицит аргинина), опухолевые клетки нейтрализуют способность макрофагов к уничтожению опухоли. Круг замыкается. Внутренние агенты иммунной защиты, связанные между собой цепями обратной связи заблокированы программами опухолевых клеток. Чтобы реверсировать систему, необходимо обеспечение организма иммунологическими агентами, находящимися в биологически активном состоянии, не обработанных программами опухоли из внешнего источника. На ранних стадиях опухоли применение Римолана позволяет справиться с компенсацией в организме иммунологических комплексов и обеспечением всеми необходимыми аминокислотами, в частности аргинином, и, используя антирадикальные свойства Римолана, предотвратить дальнейшие генетические модификации клеток. Если количественный паритет не нарушается, и, иммунная система постепенно выводится из — под управления программ опухоли, тогда возможны варианты и полной ремиссии до очередного нарушения работы иммунной системы.

Рассматривая вопросы применения препаратов и методик при онкотерапии, в первую очередь определяются предполагаемые цели для процессов, происходящих в организме. Целью опухоли является неограниченный рост клеток. Поскольку опухоль представляет совокупность клонов генетически модифицированных клеток, то главными задачами борьбы с ними являются остановка пролиферации клеток, их утилизация и уничтожение исходных источников генетически модифицированных программ клеточных или внутриклеточных генетических носителей. К сожалению, на сегодня последняя задача, по- видимому, полностью не выполнима. Возможна лишь блокировка репродуктивной функции этих клеток под управлением контролирующих программ. Так как речь идёт об организации процесса уничтожения опухолевых клеток, то вопрос о форме клеточной гибели важен, так как это касается утилизации разрушенного биоматериала и жизни деятельности здоровых клеток. При онкологии, когда внутренние процессы пронизаны программами блокировок работы многих клеток, это имеет большое значение. Важно учитывать, что зрелые опухолевые клетки могут использовать профилактические средства (в частности витамины, антиоксидантные факторы) для активизации процессов собственного метаболизма. Поэтому, роль антиоксидантов при сформированной онкопаталогии резко меняется. Они срывают реакции перекисного окисления липидов, блокируя механизм уничтожения клеток, и никак уже не влияют на формирование генетического аппарата злокачественной клетки, которая эволюционирует уже благодаря своим программам. Она самодостаточна. Программы, которыми оперирует злокачественная клетка, не имеют новых алгоритмов. Это все программы здоровой клетки. Их количество, задачи и механизмы далеко еще не изучены. Даже при хромосомных транслокациях получаются программы уже существующие в клетке, но не активированные. Это утверждение вселяет надежду на успех борьбы с раком, так как предполагает под собой работу с собственным исходным материалом. Так же и витаминные комплексы, при разных видах и стадиях могут использоваться злокачественными клетками себе в пользу. Баланс, определяющий соотношение защитных сил организма, с одной стороны, и потенциал растущей опухоли с другой стороны, изменяется в динамике опухолевого роста. Соответственно, изменяется эффект профилактических факторов. Правильная оценка этой закономерности и её учёт при проведении терапии представляют трудную проблему. Клетка живого организма оборудована защитными системами, предназначенными для надзора за состоянием, при котором она выходит из под контроля и становится раковой. Важность таких механизмов внутреннего надзора ясна, если мы считаем, что мутация в одном гене защитной системы резко повышает шансы развития онкологической болезни. Чтобы быть эффективной иммунная система должна работать поэтапно, с учётом коррекции действия обратных связей, зависящих как от текущего результата, так и от действия возмущающих факторов. Активизация, дифференцирование агентов процесса, уничтожение — вот три главных поэтапных функции. Но и большинство видов рака является многофакторным и многостадийным и развивается поэтапно, создавая между собой очень сложную систему качественно — количественных взаимных преобразований разворачивающихся во времени и соответственно, требующей для своего уничтожения качественно и количественно аналогичный комплекс программ. Очевидно, что для раковых клеток наилучшей их защитой от практически любого лечебного средства является их способность быстро мутировать. Поэтому в большинстве случаев лечение опухоли только одним теравпетическим агентом или одной методикой не эффективно. Даже, если определиться с одним типом рака, в действительности мы будем иметь дело совокупностью нескольких болезней. Для этого есть две причины. Прежде всего, каждая система управления в клетке составлена из многих компонентов. Следовательно, имеется несколько способов, какими данная система может быть поражена, и как следствие — разные способы повреждения. Но есть вторая причина, по которой один и тот же рак имеет своё многообразие. Существует несколько различных комбинаций систем управления, повреждения каждой из которых могут привести к образованию раковых клеток с разными свойствами. Это имеет важное значение при выборе методик и способов лечения. В реальности не существует «среднего» ракового больного, потому что каждый вид рака будет обладать уникальным набором качеств. Поэтому применение единичных методик или препаратов, например, природных сбалансированных цитостатиков, или только радио-химиотерапия, или узко специализированных синтезированных иммунных препаратов, будет только на время корректировать часть из всей последовательно действующей системы, отрицательно воздействуя на остальные системы и органы побочными эффектами.
Для примера можно рассмотреть программные возможности опухоли в области множественной лекарственной устойчивости клетки к органическим и неорганическим токсическим веществам. Лекарственная устойчивость злокачественных новообразований — одна из основных причин их клинического прогрессирования. База этой устойчивости закладывается в предыдущей практике использования антибиотиков. Именно это свойство раковых клеток обуславливает их не чувствительность к химиотерапии независимо от комбинаций препаратов. Главная причина этого эффекта кроется в важнейшей особенности биологических систем ( а раковые клоны -это отдельные системы с своей организацией и управлением) способностью адаптироваться к изменениям внешней среды. Эта способность универсальна — ею обладают клетки любого тканевого происхождения и различной степени дифференцировки. Широкая распространённость и долговременный устойчивый характер адаптации клеток предполагают, что нет лекарства к которому клетки не были бы способны развить устойчивость. Нельзя ликвидировать программную систему, уничтожая только продукт ее деятельности. Поэтому и лекарства с конкретным алгоритмом действия в лице программного противостояния самой опухоли будут или сразу, или постепенно блокированы. Жизнеспособность любого организма зависит от способности клеток выводить токсины, попадающие в них извне, а также образуемые в процессе функционирования. Для этой цели в плазматической мембране клетки предназначена целая группа АТФ-связанных кассетных транспортных белков. Первичная множественная лекарственая устойчивость обусловлена тканеспецифической экспрессией механизмов резистентности. Следовательно, опухоли, происходящие из тканей, в которых экспрессированы механизмы защиты клетки от ксенобиотиков, сохраняют эти признаки при прогрессии. Вторичная множественная лекарственная устойчивость возникает в клетках подвергнутых стрессовым воздействиям. Следовательно , важнейшая особенность феномена множественной лекарственной устойчивости — его долговременный и стабильный характер. Опухолевые клетки не только переживают лекарственное воздействие — их жизнедеятельность даже не нарушается. В каждом из известных на сегодня больше одиннадцати хромосомных локусах млекопитающих, формируются от одного до трёх генов, кодирующих белки ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью к алкилирующим, антиметаболирующим, оксианин- нуклеозид- платино содержащих препаратов. Учитывая такое количество генов и соответственно белков, ответственных за множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам становится понятным, почему использование и совершенствование химиотерапевтических препаратов не принесло желаемого результата от такого метода лечения рака. Как известно, противоопухолевый эффект лекарственных веществ и лучевых факторов зависит от фазы клеточного цикла. Средняя длительность клеточного цикла в перевивных опухолях у животных составляет 12-20 ч, в опухолях человека — от 20 до 60 ч. Фазы М, S и G2 относительно постоянны во времени, тогда как продолжительность фазы GI различна. При высокой пролиферативной активности опухоли она значительно короче, чем при низкой, поскольку опухоль имеет программную возможность её регулировки для борьбы за выживание. Химиотерапевтические противоопухолевые препараты: винкристин, доксорубицин, цисплатин, циклофосфамид и другие в десять и более раз заставляют усиливать синтез опухолевыми клетками токсинвыводящих белков, в то время как блокаторы кальциевых каналов – верапамил, фенигидин, блокатор натриевых каналов – хинидин, антибиотики – цефалоспорин, грамицидин, пуромицин, циклоспорин А, препараты раувольфии – резерпин в 2-5 раз подавляют активность генов, ответственных за синтез токсиновыводящих белков. Назначение параллельно винкристина и цефалоспорина приводит к разрушению здоровые клетки, так как они не обладают защитными средствами для этой ситуации. Поэтому применение некоторых антибиотиков усугубляет состояние здоровых клеток. А, например, использование ферментного иммунномодулятора WOBENZYM, повышающего эффективность антибиотиков, (а некоторые антибиотики сами являются экспрессорами опухолевого роста) дополнительно ведет к ингибированию жизненного статуса здоровых клеток. При стрессовом воздействии опухолевые клетки управляют интервалами циклов, что снижает эффективность действия препаратов, тогда как нормальные клетки из-за низкой пролиферативной способности находятся полностью под их действием.
Если объектом в борьбе с опухолью становится конкретно опухолевая клетка, то необходимо рассмотреть причины возможной её гибели. Создание условий не совместимых с жизнью клетки и механизмов вывода и утилизации остатков клеток напрямую связаны с формой гибели клетки и с неповреждёнными программами защитных свойств организма. В условиях многоклеточного организма программа гибели поврежденных или закончивших свой жизненный цикл клеток может определяться разными факторами. В зависимости от программы гибели последствия могут быть различными, что является очень важным при восстановлении нарушенного функционального равновесия. Для онкологии значение имеет классическая классификация для одноядерных клеток. В настоящее время различают три основные формы клеточной гибели: некроз, программируемую гибель – апоптоз и конечное дифференцирование. Первая — результат действия механического, физического, химического или другого внешнего воздействия на клетки в онкологии имеет значение как инициатор запуска ростковых факторов, приводящих к экспрессии клеточного деления. В составе программированной клеточной гибели выделяют несколько типов: апоптоз, аутофагическую гибель и программированный некроз. Аутофагия – это деградация органелл и цитоплазматического материала, которая происходит при участии внутриклеточных мембранных структур. При аутофагической гибели деятельность аутофагосом и лизосом ведет к тому, что в клетке перевариваются практически все мембранные органеллы. Но для условий опухолевого роста клеток аутофагическая гибель не специфична. При аутофагической гибели и апоптозе покоящихся и терминально дифференцированных клеток их остатки удаляются макрофагами. То же происходит при апоптозе пролиферирующих интерфазных клеток. Интересно, что в апопотозе выделен подраздел, формулируемый как митотическая катастрофа, происходящая в фазовых циклах митоза. Она представляет интерес не своими последствиями, а причинами. Включение программы митотической катастрофы может проявляться не только гибелью делящихся клеток, но и таким явлением, как цитогенетическая катастрофа, которая сопровождается появлением клонов анеуплоидных клеток. Эти клетки, ускользая от апоптоза, увеличивают риск появления клонов клеток с нарушениями контроля пролиферации и гибели, т.е. опухолевых клеток. Это один из вариантов не канцерогенной природы рождения опухолевой клетки, что представляет большую вероятность реализации, чем зависимость от случайных внешних причин в виде действия набора ксенобиотиков.
Принципиальным отличием программированной гибели клеток при апоптозе является то, что в процессе смерти плазматическая мембрана клетки, как правило, остаётся целой и остатки клетки могут быть поглощены нейтрофилами и макрофагами. В этом случае в организме отсутствует генерализованный ответ в виде воспалительной реакции. В запуске апаптоза участвуют различные органеллы, но, прежде всего, это плазматическая мембрана и митохондрии. Длительное время некроз рассматривали лишь как вариант неспецифической гибели клетки. Фактической причиной гибели при некрозе считают резкое падение содержания АТФ в клетках до такого уровня, который не совместим с жизнью. Но и апоптоз не может существовать без АТФ. Энергетическая катастрофа может быть вызвана, например, токсинами или физическими повреждениями. Морфологическими признаками некроза является набухание клеток и их мембранных органелл, неспецифическая компактизация хроматина, вакуолизация цитоплазмы, нарушение целостности плазматической мембраны и выход содержимого клеток во внеклеточное пространство. В итоге в многоклеточном организме в области некроза развивается воспалительная реакция. Понятие «программированный некроз» сформировалось на основании данных о том, что существует сигнальный путь инициации некроза в ответ на связывание рецепторами таких молекул, как фактор некроза опухоли TNF, на фоне подавления апоптоза. Индуцировать программу некроза можно, если инактивировать программу апоптоза связыванием таких лигандов, как Fas ( лиганд фактора некроза опухоли), или вызывая гиперэкспрессию проапоптотического белка, и в тоже время, либо ингибируя активность каспаз, либо вызывая гиперэкспрессию антиапоптотических белков. Программированный некроз в свою очередь может быть подавлен, если на клетки воздействовать антиоксидантами, (что имеет огромное отрицательное значение в тех случаях при терминальной стадии опухоли, когда некроз становится доминантным.) либо подавить активность циклин-зависимой протеинкиназы RIP. Интересно, что протеинкиназа RIP является одной из мишеней действия каспаз. Это означает, что инициация и осуществление апоптоза активно подавляют развитие некроза в клетках. То же относится и к ядерному фактору распознования повреждения ДНК- PARP. Существуют данные о том, что высокий уровень активности PARP например, при повреждениях ДНК ведет к резкому снижению уровня коэнзима NAD как в ядре, так и в цитоплазме. Результатом этого является подавление гликолиза. В том случае, когда клетки обеспечиваются АТФ в значительной степени за счет гликолиза, подавление гликолиза может приводить к резкому снижению содержания АТФ, что заканчивается некрозом клетки. При апоптозе PARP является мишенью действия широкого набора эффекторных каспаз. Таким образом, механизм апоптоза направлен, в том числе, и на подавление ферментов, активность которых может приводить к запуску некроза.
Особенностью процесса гибели клеток является то, что одновременно и апоптоз, и некроз в одной клетке не происходит. Отрицательная связь между апоптозом и программированным некрозом прослеживается при повреждении ДНК, вызванном химическими агентами или ионизирующим излучением. В неопухолевых клетках в этих случаях включаются пункты проверки, действующие во всех фазах интерфазы клеточного цикла, предотвращающие вступление в митоз клеток с нарушенным геномом. В случае нарушения механизмов репарации клетки погибают путем апоптоза. Однако, как оказалось, если в таких клетках с поврежденной ДНК нарушены механизмы осуществления апоптоза, что является достаточно распространенным в трансформированных клетках, клетки погибают путем программированного некроза. Апоптоз является фактором, сдерживающим рост опухоли в начальной стадии, некроз — в конечной.
Если проанализировать, в каких фазах клеточного цикла возможен тот или иной вариант гибели клеток, то складывается следующая картина. В отличие от апоптоза, который может запускаться в разных фазах клеточного цикла, в том числе и собственно в митозе в форме митотической катастрофы, в непролиферирующих клетках развивается преимущественно аутофагическая гибель. Однако если в пролиферирующих клетках подавлены механизмы апоптоза, например, инактивированы каспазы, то гибель пролиферирующих клеток осуществляется по механизму программированного некроза. Составляющей механизма программы некроза является энергетическая катастрофа, ведущая к разрушению клеток и, как следствие, к воспалительной реакции, масштабы которой могут определяться как числом некротизированных клеток, так и антигенными свойствами соединений, оказавшихся во внеклеточном пространстве. Физиологическое значение некроза в такой ситуации имеет двоякий смысл. С одной стороны программированная гибель клеток путем некроза в отсутствие апоптоза снижает риск передачи дочерним клеткам мутаций. С другой стороны распад клеток при некрозе может способствовать активации иммунного ответа многоклеточного организма. Следует отметить, что при определенных условиях процесс реализации одной программы гибели на каких-то этапах может сменяться другой, например, начавшаяся аутофагия может сменяться апоптозом, а апоптоз завершиться постапоптотическим некрозом. Возникло представление о существовании общей сети, связывающей разные события в клеточном цикле по типу интерактивной цепи. Очевидно, аналогичная общая сеть сопрягает такие процессы как дифференцировка, пролиферация и программированная гибель. Чем подробнее будут изучены пункты переключения одних программ на другие, тем эффективнее будет выбор стратегии биотерапии опухолей. При этом важным моментом такой стратегии является не только уничтожение опухолевых клеток, но и предотвращение возможных отдаленных последствий используемой программы клеточной гибели. При апоптозе происходит активная чистка погибших клеток, нет воспалений, но требуется исправность многих звеньев иммунологической цепи. При некрозе задействованных факторов мало, но требуются дополнительные средства для спасения организма от интоксикации. В зависимости от назначаемых препаратов можно заранее предвидеть вид гибели и при необходимости корректировать.
Практическое применение Римолана на ранних стадиях болезни, а конкретно — использование действия аргининовых групп из его состава, ферритина и фактора некроза опухоли, и, восполнение Mg++ (например индуцированного в организме с помощью ионизирующей установки СПЕКТО-Р проф. Е. Рукина) и кальция Ca2+ с одной стороны, или обеспечение ионами хлора, двухвалентного железа совместно с перекисью водорода с другой стороны, позволяет из опухоли получать или замещенную соединительной тканью закапсулированное инертное хрящевидное образование или размазанную некротическую субстанцию. В первом случае, обеспечив возможность заработать цитотоксическим лимфоцитам, мы получаем апоптотическую форму гибели. На практике опухоль чаще приобретает капсулированный вид не причиняющей животному дискомфорта. При наличии достаточных агентов фагоцитирования, и микроэлементов для процесса полимеризации липидных каналов, опухоль капсулируется в хрящевидную субстанцию из соединительной ткани и этот процесс проходит без воспалительных реакций. Восполнение биологически активных элементов иммунной защиты реализуется через состав Римолана. На данном этапе в экстракте плаценты определены и отработаны технические характеристики: AFP, цитокинов (TNF-, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12 IFN-, и др.), гормоны (хорионический гонадотропин, прогестерон, эстрадиол, плацентарный лактоген и др.), ферритина, трансферрина. Состояние цитокинового профиля играет огромную роль, особенно интерлейкины IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8 и ФНО, которые участвуют в процессе регуляции иммунного гомеостаза. Так же выявлен высокий уровень антирадикальной функции и весь состав аминокислот. Римолан содержит также IFN-, который способствует активации макрофагов и NK-клеток и таким образом обуспечивает синтез IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 и TNF-. В результате макрофаги и NK-клетки становятся способными разрушать необластные и вирусом инфицированные клетки, что показано результатами доклинических исследований.
Но, к сожалению, противостояние опухоли нейтрализующим усилиям иммунной системы организма продолжается. Заработавшая с новыми возможностями иммунная система сталкивается с новыми трудностями. Т-киллер, связавшись своими рецепторами с опухолевой клеткой, вступает с ней в плотный контакт, для чего необходим Mg++. Дальше он выбрасывает на поверхность клетки белки перфорины. Перфорины встраиваются в мембрану опухолевой клетки и в присутствии Ca++ полимеризуются, образуя каналы, через которые в клетку входит избыточное количество воды, и опухолевая клетка разрывается. Но действие Т-киллера ограниченно временем, после чего в нём истощаются запасы энергии и перфоринов, и он погибает сам. А опухолевая клетка, продолжая борьбу, использует возможность изменения агрегатного состояния мембраны. Бислойная липидная фаза нормального состояния биологических мембран соответствует смектическому жидкокристаллическому состоянию. Данные рентгеноструктурного анализа и радиоспектроскопии показывают, что в фосфолипидной мембране при понижении температуры происходит переход из жидкокристалического состояния, (при котором происходят основные биохимические процессы), в гель-состояние, которое условно называют твердокристаллическим. Температура изменения состояния из жидкокристаллического в гель и обратно — является параметром фазового перехода и является величиной переменной в диапазоне от – 20 С для мембран ненасыщенных липидов, до +60 С для насыщенных. Мембрана содержит десятки разных липидов, которым соответствуют разные температуры фазового перехода, в том числе близкие к физиологическим. Поэтому в живых системах при продолжительном понижении температуры окружающей среды наблюдается адаптационное изменение химического состава мембран, обеспечивающее понижение температуры фазового перехода. Но, что очень важно, изменение химического состава окружающей среды также меняет температуру фазового перехода, но что ещё важней, это относится к проблемам онкологии, что с помощью клеточных программ клетка увеличением или уменьшением ненасыщенных липидов в мембране также регулирует температуру фазового перехода. Это рабочая программа здоровых клеток. Примером для этого может быть регулирование температуры фазового перехода изменением химического состава мембранных липидов ноги полярного оленя. Температура фазового перехода вдоль ноги меняется от -20 до + 30 градусов. Поэтому он переносит температуру -50 градусов. При переходе в гель состояние молекулы в мембране располагаются упорядоченно и гораздо плотнее. Своего рода защитная броня. Все гидрофобные углеводородные хвосты фосфолипидных молекул в гель-фазе полностью вытянуты строго параллельно друг другу. Артефактные молекулы фосфолипидов с одним хвостом (лизолецитин), являющиеся причиной образования пор в мембране в жидкокристаллическом состоянии, теряют способность образовывать поры. Латеральная диффузия вдоль мембраны резко снижается. Толщина мембраны увеличивается, объем уменьшается, так как на каждую молекулу требуется меньше места, энтропия снижается. Возрастает величина электрохимического потенциала пробоя мембраны. Это временная защита опухолевой клетки на время воздействия белков перфоринов индуцированных НК, ЛАК- лимфоцитами. На ранних стадиях опухоли, когда клетки ещё не приобрели программные способности к такому физико-биологическому противостоянию иммунной системе, качественные и количественные возможности Римолана позволяют справиться с регенерацией поврежденных функций иммунной системы. Но, при запущенной стадии опухоли, необходима помощь в преодолении созданного барьера для действия иммунной системы. Противостоять этому можно разными способами в зависимости от специфики опухоли. Например:
1). Регулированием величиной пробоя электрохимического потенциала мембраны клетки.
Мембраны обладают определенным сопротивлением электрическому току, который при небольшой разности потенциалов между двумя сторонами мембраны является постоянной величиной от 200 до 300 милливольт. При определённой критической разности потенциалов на мембране, называемой потенциалом пробоя, происходит резкое возрастание тока. При постоянном мембранном потенциале, если он превышает критическое значение, ток самопроизвольно нарастает до времени полного разрушения мембраны. Это явление называется электрическим пробоем мембраны. При отсутствии роста разности потенциалов образующиеся липидные поры затягиваются под действием силы поверхностного натяжения. При увеличении разности потенциалов на мембране, энергия необходимая для образования и роста поры уменьшается. Но главное то, что величина электрического пробоя выраженная в разности потенциалов, зависит от повреждающих факторов. Электрический пробой мембраны может наблюдаться не только под действием напряжения, подаваемого на мембрану от внешнего источника, но и под действием собственного мембранного потенциала, то есть разности потенциалов, возникающей на мембране в результате типовой диффузии ионов. Разумеется, этого не происходит в нормально функционирующих клетках, потому что потенциал пробоя плазмотических и митохондриальных мембран выше на 20- 30 милливольт потенциала нормального состояния.
Перечень повреждающих воздействий выглядит так: 1) перикисное окисление липидов 2) действие мембранных фосфолипаз 3) осмотическое растяжение мембраны 4) адсорбция поликатионов или полианионов.
Все перечисленные воздействия и их агенты приводят к созданию и самопроизвольному росту пор, которому противостоит только поверхностное натяжение мембраны на границе раздела фаз: липидный слой мембраны — окружающий водный раствор. Теперь становится понятно, почему вещества, снижающие поверхностное натяжение (детергенты), должны облегчать самопроизвольный рост пор и снижать величину критического потенциала, который нужно приложить к мембране, чтобы вызвать ее электрический пробой. Это и наблюдается в действительности. При увеличении разности потенциалов на мембране энергия, необходимая для образования и роста пор, уменьшается. Продукты перикисного окисления липидов, так же как и продукты гидролиза фосфолипидов фосфолипазами (лизолецитины) и некоторые белки снижают поверхностное натяжение на границе раздела фаз. Именно поэтому они снижают потенциал пробоя мембран, то есть уменьшают их электрическую прочность, что приводит к электрическому пробою мембраны под действием разности потенциалов, которую мембрана сама и создаёт. Электрический пробой мембран оказывается универсальным механизмом нарушения барьерной функции мембран. Это приводит к некротической гибели клеток. В комплексном применении это реализуется через применения, например, Римолана с гипохлоридом и свободными жирными кислотами. Этим обеспечивает принудительный запуск процессов перекисного окисления липидов и ведёт к разрушению мембран опухолевых клеток.
2) При наличии супероксид – радикалов, которые синтезируются здоровыми клетками гранулоцитами, моноцитами и макрофагами, за счёт реакции дисмутации, ферментами супероксидисмутазами катализируется перекись водорода. В норме здоровые фагоциты из перекиси водорода получают гипохлорид, который разрушает стенки бактерий. Перекись водорода в присутствии двухвалентного железа разлагается с образованием гидроксильного радикала, самого агрессивного в ряду суперрадикалов, способного к разрушению мембран клеток находящихся в любом агрегатном состоянии. Внедряясь в липидный слой клеточных мембран, радикал гидроксила запускает реакции цепного окисления липипдов, что приводит клетки к гибели. Наиболее изучены три прямых следствия перекисного окисления липидов. Это окисление тиоловых групп мембранных белков, увеличение ионной проницаемости липидного слоя, и третье, наверно самое важное для задач онкологии, это уменьшение стабильности липидного слоя, приводящее к электрическому пробою мембраны собственным мембранным потенциалом, что приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций. Этот же радикал получается при соединении железа с гипохлоридом с ещё с большим эффективным выходом. Но из-за заблокированной деятельности фагоцитов при онкологии, во- первых, развиваются бактериальные инфекции, а во-вторых, применение антибиотиков, ещё сильнее супрессирует иммунную систему и круг замыкается. Поскольку при онкологии условия синтеза перекиси водорода и гипохлорида нарушаются из-за проблем с макрофагами и микрофагами, параллельно с введением Римолана необходима временная компенсация перекиси водорода и гипохлорида. Это можно достигнуть последовательным обеспечением организма ионами хлора, или более эффективным введением гипохлорида или перекиси водорода по специальным методикам, так как действие гидроксильного радикала распространяется и на здоровые клетки. Но, важное отличие опухолевых клеток от здоровых заключается в том, что в мембранах опухолевых клеток при переходах в гель состояние, образуются липидные поры с критическим радиусом пробоя, в несколько раз превышающем критический радиус здоровых клеток. Поры мембраны в гель состоянии имеют критический радиус 2 нм, а в жидкокристаллическом 9 нм. Если в это время присутствуют процессы перекисного окисления, то это приводит злокачественные клетки к гибели. Здоровые клетки в этом состоянии имеют значительный запас прочности. Так как опухоль выделяет вещества, приводящие к снижению содержания железа в крови, то необходима дополнительная помощь в обеспечении железом с оценкой эффективности процесса усвояемости. В зависимости от вида рака и его стадии уровень железа падает от 20% до 50%. Окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в мембранах клеток и митохондрий. Под действием разности потенциалов на мембранах через такие поры в клетки входят, при их наличии, ионы натрия, а в митохондрии — ионы калия, что приводит клетки к гибели. Продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мембран проницаемой для ионов водорода и кальция и метахондрии теряют способность к синтезу АТФ. Клетка оказывается в условиях энергетического голода. Одновременно в цитоплазму выходят ионы кальция, которые повреждают клеточные структуры, что ведёт клетку к гибели. Правильней сказать, нарушается баланс ионов кальция в кальцевых насосах, так как перекисное окисление липидов приводит к ухудшению работы ферментных систем, осуществляющих выкачивание Ca 2+ из клетки, и в результате этого, повышению концентрации этих ионов в клеточном соке со всеми вытекающими последствиями.
3) Оксигенация и принудительное перекисное окисление липидов.
Действие отдельных видов терапии (имуннотерапия, химиотерапия, фотодинамическая терапия) зависит от напряжения в тканях кислорода и утрачивает эффективность при его снижении ниже определённого уровня. Это обуславливает трудности проведения профилактических и теравпетических методов воздействия: опухоль защищена тем, что порог разрушающего воздействия на неё оказывается более высоким, чем у здоровой ткани.
Так как в молодых опухолевых клетках интенсифицируется анаэробный гликолиз, снижается окислительное фосфорилирование. Накопление лактата приводит к метаболическому ацидозу в клетке. В нормальных клетках анаэробное расщепление глюкозы тормозится в присутствии кислорода. В опухолевой клетке анаэробное расщепление глюкозы не только идёт в присутствии кислорода, но и тормозит тканевое дыхание. При этом малигнизация клетки проходит по двум этапам: необратимые повреждения механизма клеточного дыхания, появление повышенной способности к анаэробному гликолизу, чтобы восполнить энергетическую неполноценность питания клетки. Возникает новый вид клетки с высоким анаэробным гликолизом. Но из-за эффекта Кребтри присутствуют оба процесса в разной пропорции. Известно, что окислительное фосфорилирование в митохондриях является основным способом утилизации кислых продуктов. Улучшение утилизации кислых эквивалентов может обеспечить значительное увеличение доставки кислорода в опухолевые клетки для целей гипероксигенации митохондрий. Необходимо, например, с помощью препаратов для оксигенации стимулировать повышение окисления молочной кислоты в цикле Кребса, чтобы ослабить тяжесть лактат-ацидоза. Это эффективно достигается применения систем с сукцинатом натрия, которые приводят к значительному приросту потребления кислорода тканями за счет окисления добавленных субстратов до конечных продуктов — углекислоты, воды, тепла. Окисление является необходимым условием каталитического действия любой другой из карбоновых кислот для усвоения тканью кислорода и синтеза восстановительных эквивалентов в клетке, что приводит к снижению уровня органических кислот в крови, экскреции кислых продуктов обмена из организма, что указывает на нормализацию аэробной фазы тканевого дыхания. Процесс окислительного фосфорилирования неразрывно связан общими продуктами метаболизма с процессом, влияющим на детоксикацию — циклом образования мочевины (орнитиновый цикл, необходимый для выведения из организма аммиака). Все реакции цикла для выведения из организма мочевины происходят в печени. Помимо других проявлений интоксикации, аммиак подавляет образование АТФ в цикле лимонной кислоты, тем самым поддерживает развитие гипоксии. В свою очередь АТФ поддерживает энергией орнитиновый цикл. И энергетическая недостаточность стимулирует дальнейшее развитие интоксикации. Таким образом, тканевая гипоксия сама по себе и наряду с другими факторами опухолевой прогрессии способствует интоксикации продуктами белкового катаболизма и прогрессирующему характеру нарушений обмена. Понимание этой закономерности служит важнейшей причиной, объясняющей необходимость проведения дезинтоксикационной терапии. Известны экспериментальные попытки изменить в благоприятную сторону соотношение процессов гликолиза и тканевого дыхания путём использования отдельных составляющих процесса. Питание опухоли подавлялось при добавлении в систему исходных продуктов биологического окисления, например, пирувата, сукцината, лактата. Также следуя логике ортомолекулярной медицины, учитывающей дефекты отдельных звеньев метаболической цепи, предполагается, что восстановление кислородо зависимого пути получения энергии, в том числе оксигенации опухоли, противодействует злокачественному процессу. Другим вариантом воздействия является использование ферментов, от активности которых зависит, в частности, окисление жирных кислот, как источника энергии, и использование гормонов щитовидной железы, которые являются активаторами основного обмена. Эффект действия которых обусловлен наличием на митохондриальной мембране рецепторов для тиреоидных гормонов, что позволяет стимулировать кислородозависимый механизм клеточной энергетики.
Условием получения положительных результатов является подготовка и восстановление агентов иммунной системы и их деятельности, даже на время реакции опухолевых клеток на изменяющиеся условия их существования. К сожалению, по отдельности, без взаимной поддержки эти способы, воздействия несут положительный, но временный характер. Поэтому в схеме применения с Римоланом находятся препараты: вытяжки из определённых желез животных — активаторов обмена, ферменты переноса субстратов сквозь митохондриальную мембрану, например, карнитин и сукцинат натрия или пируват и эссенциальную жирную кислоту: линоленовую. Зная, что митохондрии клеток являются одни из слабых звеньев клетки и очень зависят от уровня кислорода в клетке и кальция, можно использовать способы накачки в опухолевые клетки ионов Ca.
4) Управление терморегуляторным разобщением дыхания и фосфорилирования в митохондриях.
Этого можно добиться увеличением протонной проводимости митохондриальной мембраны. Это делается разными способами. Например, с помощью ионофоров.
Валиномицин является мощным агентом, нарушающим окислительное фосфорилирование в митохондриях. Как установлено, это свойство сильно зависит от присутствия ионов К+. Так же одной из причин повышения протонной проводимости митохондриальной мембраны служит резкое возрастание концентрации свободных жирных кислот, прежде всего пальмитиновой и стеариновой, которые образуются при липолизе, то есть гидролизе нейтрального жира ферментом липазой. Активация липазы — один из компонентов адаптации к холоду. Жиры — наиболее калорийный субстрат дыхания, а липолиз — первая стадия мобилизации жиров. Образующиеся в результате жирные кислоты оказываются не только «топливом», но и важнейшим регулятором — разобщителем дыхания и фосфорилирования, упрощающим путь превращения энергии дыхательных субстратов в тепло. Успешно управлять терморазобщением можно введением экстрактов некоторых желёз с бурым жиром зимующих животных, необычайно богатому митохондриями, имеющих большой избыток дыхательных ферментов по сравнеию с Н+-АТФ-синтазой. Около 10% всех белков этих митохондрий приходится на разобщающий белок – термогенин, способный переносить анионы жирных кислот. Клетки бурого жира содержат помимо митохондрий много жировых капель, так что активация липолиза в ответ приводит к появлению особенно больших количеств свободных жирных кислот, которые окисляются митохондриями и разобщают собственное окисление от фосфорилирования, и являются дополнительным сырьём для реакций перекисного окисления липидов, разрушающие мембраны опухолевых клеток. При этом АТФ не синтезируется и вся энергия выделяется в виде тепла, что насильно переводит фазовое состояние клетки в жидкокристалическое, под удар активизированной иммунной системы. Это принудительный сдвиг агрегатного состояния мембраны в сторону повышения фазового барьера и возврат состояния мембраны в жидкокристаллическое с процессом образования новых пор и возможностью продолжения работы иммунной программы, запущенной Римоланом, с целью повреждения мембран опухолевых клеток. Дополнительное введение ацетата калия или соли уксусной кислоты усугубляет процесс для опухолевых клеток. На здоровые клетки эти процессы губительно не влияют, так как их агрегатное состояние не меняется.
Большое значение в составе Римулана имеет наличие альфа-фета-протеина и фактора некроза опухоли. Весь накопленный до настоящего времени экспериментальный материал свидетельствует о том, что специфические антигены опухолевых клеток не представляют собой какого-либо нового класса маркеров, а появляются вследствие дедифференцировки ткани и возврату её к эмбриональному фенотипу. Несколько антигенов, связанных с человеческими опухолями, присутствуют в фетальных тканях, но отсутствуют в соответствующих тканях взрослого. Это онкофетальные  антигены. Им принадлежит чрезвычайно важная роль в опухолевом росте. Поскольку в Римолане присутствует и АФП, он требуют комментарии. Так AFP (ТD-2) — -фетопротеин, антиген с молекулярной массой 70 кДа – является сывороточным маркером гепатоцеллюлярной карциномы. Рецептор к AFP обнаружен при ряде опухолей человека. АФП начинает синтезироваться опухолевой клеткой уже в первые сутки после аппликации канцерогена. В эмбриональной клетке пик синтеза этого белка также приходится на период до 10-й недели внутриутробного развития, и затем снижается по мере завершения процесса органогенеза. Это позволяет предположить, что и на ранних стадиях беременности, и при формировании опухоли, АФП играет защитную роль, подавляя местные иммунные реакции против антигенов синтезирующих его клеток — эмбриональных или малигнизированных. АФП характеризуется как белок с выраженными иммуносупрессивными свойствами. Видимо поэтому в первую очередь его попытались применить в эксперименте для лечения аутоиммунных заболеваний.
Применение АФП в онкологии сдерживается тем, что его биологические свойства не указывают на какой-либо очевидный противоопухолевый эффект. Однако, в настоящее время не возможно не принимать во внимание накопленный материал по позитивному эффекту от противоопухолевой терапии фетальными субстанциями, содержащими антигенный комплекс, включающий и онкофетальные белки. В тех случаях, когда эффект получен, авторы всегда делают оговорку на то, что механизм этого явления не вполне понятен. Но, одна деталь является существненным дополнением к описанию особенностей АФП. В фетальных тканях эти антигены присутствуют в виде полипептидов, чей синтез управляется генами, и обеспечивают клеткам эффективный метаболизм. После рождения участки генов, кодирующие эти полипептиды, утрачивают свою активность, и синтез фетальных антигенов прекращается. В опухолевых клетках повторно активизируются гены, активные в фетальных тканях. Однако, в отличие от фетальных тканей, онкофетальные антигены являются гликопротеинами. Это происходит в результате посттрансляционного гликозилирования фетальных белков. Поскольку Римолан является производным плаценты — в нём сохранён АФП фетального типа. Совместное присутствие в организме эдентичных функционально антигенов, но с разными структурными основами, в онкотерапии, по видимому, и даёт на практике положительные результаты.
Суммируя результаты анализа теоретических и практических изысканий можно предложить схему онкотерапии на ранних стадиях малигнизации клеток, (что определяется обьективным контролем использованием раннедиагностического метода Онкотест-2) применением по схеме Римолана или ЛАК- пула, инкубированного в среде Римолана, принудительной оксигенацией сукцинатом натрия, влиянием на метилирование генов метионином или фолиевой кислотой, детоксикационными процедурами и мерами по регулированию нарушенного метаболического равновесия на клеточном уровне и на уровне организма, что определяется соответствующими анализами. При терминальной стадии в схему добавляются, в зависимости от ситуации, оперативное вмешательство, методы воздействия на величину электрического пробоя мембран, как клеток, так и их митохондрий, в зависимости от вида рака добавляются цитостатики, в виде природных алколоидов (Iskador,heliksor), ионы металлов переменной валентности, ферменты переноса субстратов сквозь митохондриальные мембраны и программа детоксикации организма, то есть освобождение организма от промоторов опухолевого процесса и токсических субстанций, образующихся и накапливающихся в процессе опухолевого роста, стимулирующих самоподдерживающие механизмы опухолевой прогрессии, определяющих опухолевую резистентность. Положительные результаты подтверждаются многолетней практической работой.
Рига 2007 год.

00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET