00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET

Обоснование необходимости регистрации метода ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний – «Onkotest-2»

Обоснование необходимости регистрации метода ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний – «Onkotest-2»

Цель и метод  внедрения в Латвийской Республике метода «Onkotest-2».

Снижение смертности при злокачественных новообразованиях за счет улучшения эффективности своевременной диагностики на доклиническом проявлении патологии при проведении диспансеризации среди населения групп повышенного риска и своевременности лечения.

Актуальность проблемы

Проблема ранней диагностики и своевременной терапии злокачественных опухолей является чрезвычайно актуальной. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире ежегодно регистрируется  до 10 млн. человек, вновь заболевших злокачественными опухолями. Специалисты полагают, что если в ближайшие 15-20 лет не будет разработана эффективная диагностика и профилактика  данной патологии, то количество заболевших раком возрастет до 20 млн., а число ежегодных смертей может достигнуть  12 млн. Даже в экономически благополучных европейских странах ежегодно от онкозаболеваний умирают 837 тыс. человек и регистрируется около 4 млн. новых случаев заболевания. Cтатистика онкозаболеваний говорит о том, что за последние 100 лет по уровню заболеваемости и смертности онкопатология переместилась с десятого места на второе, уступая лишь заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Другие исследователи предсказывают, что к 2020 году в мире число ежегодно регистрируемых онкологических  заболеваний достигнет 15 миллионов, а жертвами рака станут 10 миллионов человек. При этом в структуре онкологической  смертности около 40% всех умерших приходится на рак легких, кишечника и печени.

[(http://www.debryansk.ru/cgibin/webdig?user=dzint&dir=digest/9_2001&file=art.104.shtml)].

Подобная тенденция наблюдается и в Латвийской Республике. Так, проф. И. Румба, в своем докладе на 65-й конференции ЛУ отмечает, что в ЛР наблюдается  тенденция роста онкологических заболеваний. А именно только за период с 2003 г. по 2004 г. данная патология увеличилась на 6,1% т.е. с 196,6 на 100 000 жителей до 209, 4 соответственно. При этом наибольший рост приходится на рак молочной железы —  в 2003 году заболело 17, 2 на 100 000 жителей , а в 2004 уже 47,8 соответственно.

Рабочая группа, созданная при Президенте ЛР на заседании 21 марта 2007 года также приводит не утешительную статистику: в 2005 году в Республике зарегистрировано  433 заболевших  на каждые 100 000 жителей, из них у 29% опухоль обнаружена в III – IV стадии.  По показателям смертности рак в Республике занимает в настоящее время 2-е место.

В 40% случаев онкологические заболевания выявляются уже в запущенных стадиях. А заболеваемость раком в Латвии за последние 10 лет выросла на 16,3%.

Ежегодно в Республике возникает более 900 новых случаев заболевания раком молочной железы, из которых  каждый 2-й рак выявляется  на поздней стадии. В  2005 году  ежемесячно от рака молочной железы умирало 10 женщин. В целом смертность от онкозаболневаний в республике составила 253,2 случая на 100 000 жителей. [http://www.prcentrs.lv/article/print/?d=533].

Представители «Латвийского объединения по борьбе с раковыми заболеваниями»  на одном из заседаний 2007 года отмечают, что проблема  онколическими заболеваниями является одной из наиболее важных и трудно решаемых в Латвии. «Вот только одна цифра — опухоль молочной железы регистрируется у каждой седьмой женщины в Латвии!» — говорят специалисты. Кроме того, онкология стремительно молодеет. Есть пациенты и 17 лет. А страна стареет. Пожилые же — традиционная «группа риска».

По сравнению с 1950 годом онкопатология, практически во всех странах Мира, увеличилась почти на 50%, при этом рак легких и толстой кишки у мужчин — на 65%, рак яичек, простаты и почек — на 100%, а количество лимфом — более чем на 100%. [http://www.health-ua.com/articles/606.html].

Наблюдается интенсивный рост заболеваемости  раком предстательной железы, частота которой за последние 20 лет почти удвоилась. Сейчас это один из самых частых типов рака среди мужчин после рака кожи. В США это заболевание занимает первое место по частоте рака у мужчин. По данным Американской ассоциации онкологических заболеваний в США за последние 10 лет саркома поджелудочной железы с 10 места переместилась на 4 в структуре онкологической смертности, и сегодня ежегодно только от этой формы рака умирает более 25 тысяч человек. Вновь заболевших ежегодно в год регистрируется 165 000.

Заболеваемость раком кожи увеличилась за этот же период в среднем на 19%. В структуре женской онкологии первое место пока прочно занимает рак молочной железы, хотя в последние годы, в виду увеличения числа курящих женщин, наметилась активная               «мужская» тенденция и во многих странах по данным ВОЗ рак лёгких выходит на 2 — 3-е место [http://www.rak.by/cgibin/ article.cgi?c=1].  «….. число смертей от рака в США в 2005 году составило 600 000 американцев. Из них 170 000 от рака легких, 55 000 – от рака прямой кишки, 48 000 – от рака молочной железы и т.д.» [L. Sompayrac. How Cancer Works. 2004 – Jones and Bartlett Publ., Inc.].

Растет и ежегодная заболеваемость раком щитовидной железы. На 100 тыс. человек, согласно международным регистрам, она составляет от 1,2 до 2,6 случаев у мужчин и от 2,0 до 3,8 – у женщин, причем в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Смертность от рака щитовидной железы в год на 100 тыс. человек у женщин также в 2 раза выше, чем у мужчин, и составляет от 0,2 до 1,2 у мужчин и от 0,4 до 2,8 у женщин. Уровень смертности от данной патологии составляет около 1% всех злокачественных новообразований. В развитии рака щитовидной железы определенную роль отводят йодной недостаточности, ионизирующей радиации, нарушениям иммунно-нейроэндокринного гомеостаза, генетическим факторам. Наиболее сложной проблемой является своевременная диагностика заболевания, в основе которой лежит оценка онкологической опасности тиреоидных узлов, встречающихся у 4% населения, доля злокачественных опухолей среди них составляет 3-4% [16,17].

В течение последних 10-15 лет отмечается постепенный рост и выявленных случаев рака почки. Число заболевших в мире ежегодно увеличивается на 2% и в 2000г. смертность превысила 100 000 человек. Начиная с 1990 года заболеваемость раком почки имеет наибольшую среди всех форм рака тенденцию к росту – 36% у мужчин, 27% у женщин. Мужчины болеют в 2-3 раза чаще, чем женщины. [Исайчев А.К., http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v6/papers/isa_v6.htm].

По прогнозам ВОЗ к 2020 году рак выйдет на первое место, а по данным Американской ассоциации госпиталей, — это произойдет уже через 5 лет.

Одной из причин стремительного роста данной патологии является  отсутствие методов диагностики на доклиническом этапе проявления заболевания, четкой Программы-схемы диспансеризации. Так, специалисты отмечают, что диагностика опухоли на I-II стадии ее развития стабильно улучшает результаты терапии. А именно: при остром лимфобластном лейкозе — до 80%, лимфогрануломатозе — до 95%, лимфомах — до 65% и выше, нефробластоме — 90, ретинобластоме – 100% [ http://www.ronc.ru/1996].

Около 20% пациентов к моменту диагностирования рака почки уже имеют отдаленные метастазы и 25% местнораспространенные формы. Примерно 50% больных при этом требуют системного лечения из-за диссеминации опухолевого процесса. На момент первичной диагностики метастазы в легкие выявляются в 75%, метастазы в лимфоузлы и мягкие ткани в 36%, метастазы в кости в 20%, метастазы в печень в 18%. [http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v6/papers/isa_v6.htm].

В «Докладе об онкологической ситуации в США в 1975-2002г.г.», подготовленного Американским раковым обществом, Национальным онкологическим Институтом и другими ведущими медицинскими организациями США отмечается, что благодаря лучшей профилактике, диагностике и новым методам лечения смертность от раковых заболеваний в США медленно, но неуклонно снижается [http://www.zdoroviedevochki. ru/doctors/news/new.aspx?id=17358]. Суммарная смертность от всех видов раковых заболеваний с 1993 по 2002г. ежегодно падала на 1,1%, — пишут авторы Доклада. Уровень заболеваемости при этом оставался постоянным. «Это хорошая новость для миллионов выживших онкологических больных, которым помогли последние успехи медицины, — сказал директор Национального института рака доктор Эндрю Ашенбах. — Такие успехи позволяют надеяться, что наступит время, когда никто не будет страдать или умирать от рака».

Интересно отметить, что и среди мелких домашних животных наблюдается рост злокачесевенных заболеваний. Так, по данным специалистов одной из специализированных ветеринарных клиник Латвии, SIA “KAVET” данная патология выросла  за последние 10 лет, практически в 2,7 раза. По результатам исследований, проведенных среди 222000 собак шведскими ветеринарными врачами во главе доктора Bonett [1999 Ж.. «Ветеринар». 10-12/1999, с. 41-42.],  этот показатель в настоящее время колеблется в пределах (в зависимости от породы) от 12 до 45%. Одним из самых распространенных опухолевых заболеваний у собак, вызывающих озабоченность практической ветеринарии, являются опухоли молочных желез. Причем в 50% всех диагностируемых опухолей у мелких (комнатных) животных — это  карциномы и аденокарциномы молочных желез.

( Gail Mason, 2000; http://www.portlandvetspecialists.com/library/cancer3.html).

Таким образом, решение проблемы критического роста онкопатологии необходимо решать комплексно: с учетом разработки не только  новых эффективных методов терапии, но разработки и внедрения  методов и скрининг-Программ ранней диагностики, что является неотъемлемой частью клинически эффективной борьбы с данной патологией.

В настоящее время важной составляющей лабораторного комплекса диагностики в онкологической практике является определение в сыворотке крови онкомаркеров. Измерение их  концентрации широко используется в диагностике, мониторинге эффективности лечения, а также для динамического наблюдения за состоянием онкологических больных [http://laboratory.rusmedserv.com/gorm/onkomarker/].

Онкомаркеры выявляются в злокачественных и ассоциированных со злокачественным ростом клетках. Они представляют собой макромолекулы, в основном белки, с углеводным или липидным компонентом. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные), или колличественно (ассоциированные с опухолью, но присутствующие также и в нормальных клетках). Они формируются внутри или на поверхности опухолевых клеток, или же в результате индукции образуются в других клетках. Часть онкомаркеров секретируется в кровь, благодаря чему их концентрацию можно определить с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Скорость возрастания уровня опухолевого маркера обычно позволяет делать заключение о наличии и природе развития заболевания, в частности, о метастазировании. Однако, только при регулярном наблюдении за концентрацией в крови маркеров, характерных для опухоли конкретной локализации, можно обнаружить метастазы за 4-6 месяцев до их клинического проявления.

В процессе лечения или после операции отсутствие снижения концентрации опухолевых маркеров означает неэффективность выбранного способа лечения (нерадикальность операции). Отклонения уровня одного или более маркеров опухолевого роста отмечены у 80—90 % больных, однако, из-за гетерогенности морфологической и гистохимической структуры опухолей необходим индивидуальный подход к подбору комплекса продуцируемых опухолью маркеров. Согласно ВОЗ рекомендуемые интервалы взятия проб для анализа: 1 раз в месяц в течение первого года после лечения, 1 раз в 2 месяца в течение второго года после лечения, 1 раз в 3 месяца в течение третьего года наблюдения [ http://www.lood.ru/oncomarkers/index.html]. При наличии стремительного роста патологии скрининг обследования на онкомаркеры являются экономически дорогостящими.

К сожалению, до сих пор не охарактеризован ни один опухолевый маркер, обладающий 100% специфичностью по отношению к какому-либо органу (исключением можно считать простато-специфический антиген — ПСА).  Из других, наиболее специфических маркеров, в практике используются опухолевые маркеры рака яичников, рака тела и шейки матки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака органов желудочно-кишечного тракта, и некоторых других злокачественных новообразований. Вмесие с тем, многие другие патологические, но не опухолевые заболевания и состояния могут вызывать повышение уровня онкомаркеров Так, наиболее часто используемый в лабораторной диагностике, раково-эмбриональный антиген (СЕА) нередко повышен при  циррозе печени, гепатите, панкреатите, язвенном колите и других заболеваниях, а также у курильщиков. Маркер карциномы молочной железы (тест рекомендуется определять в сочетании с СЕА) повышен при циррозе печени, в III триместре беременности. Повышение уровня СА15-3 при карциноме яичников, шейки матки и эндометрии наблюдается только на поздних стадиях развития заболевания.  [ttp://www.medkvadro.ru/Articl8.htm]. Маркер СА 125 значительно повышается при различных доброкачественных гинекологических опухолях, а также воспалительных процессах, вовлекающих придатки; иногда при опухолях желудочно-кишечного тракта, карциноме молочной железы, бронхов. Умеренное его повышение имеет место в I триместре беременности, при циррозе печени, хроническом гепатите, панкреатите, аутоиммунных заболеваниях. Маркер СА 125 применяется, в основном, для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии у пациентов с серозной карциномой яичников. Исследование крови 76 пациентов с клеточной карциномой показало, что специфичность и чувствительно ономаркеров  СЕА,  TPA, TATI низкая и составляет 39.2%, 60.7%, 78.5% соответственно. При метестазировании онкомаркеры были выявлены: СЕА в 41.6%, TPA в 85.4%, TATI в 89.5% [ 11].

До настоящего времени не удалось разработать ни одного строго опухолеспецифичного серологического диагностикума, способного определять в крови вещества, характерные для злокачественной опухоли конкретного гистологического строения и обнаружить её локализацию на ранних этапах формирования. [http://www.opuhol.ru/catalogue.php?action=information&id=69]. Поэтому  применение известных онкомаркеров, как правило, ограничивается мониторингом онкологических больных и целесообразность скрининга злокачественных новообразований до настоящего времени остается предметом дискуссий, в связи с недостаточной информативностью, трудоемкостью и относительно высокой стоимостью скрининговых методик обследования. В ветеринарии применение разработанной базы онкомаркеров для достоверной диагностики на сегодняшний день не приемлемо. В Швеции ведутся попытки разработки ветеринарных онкомаркеров.

С другой стороны, уже проведенные и проводимые в настоящее время долгосрочные скрининговые программы диагностики рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, предстательной железы и др. наглядно свидетельствуют о значительном возрастании, при таких исследованиях, числа больных с начальными стадиями онкологических заболеваний и даже снижении смертности от некоторых видов рака в целом На сегодняшний день почти для каждого из наиболее распространенных злокачественных новообразований разработан более или менее эффективный метод скрининговой диагностики: маммография — для рака молочной железы, цитологические исследования мазков – для рака матки, тест на скрытую кровь в кале – для рака толстой кишки, PSA – для рака предстательной железы и другие. Вместе с тем, проводя скрининг того или иного онкологического заболевания с помощью вышеуказанных методов, можно легко пропустить злокачественную опухоль другого органа для выявления которой, эти методы не пригодны.

Разработанные универсальные скрининговые тесты для ранней диагностики рака , одновременное исследование у больного нескольких известных опухолевых маркеров, определение генетических изменений в клетках секретов и выделений , пока не получили широкого распространения в клинической практике, в связи, либо, с недостаточной диагностической эффективностью, либо высокой стоимостью.

Таким образом, одним из наиболее перспективных направлений повышения эффективности противораковой борьбы все еще является  разработки лабораторных тестов, позволяющих, выявить начало злокачественной трансформации в организме.

Характеристика теста «Onkоtest-2», предлагаемого для ранней диагностики онкозаболеваний.

Onkоtest-2 разработан онкологом Украины В.А.Владимировым, MD, PhD.

В мире имеется много концепций и теорий механизма развития онкологических заболеваний. Однако, детально большинство из них пока не изучены. Вместе с тем, в настоящее время большинство исследователей пришли к единому мнению, что опухоль — заболевание всего организма и ее развитие начинается на молекулярном уровне. При этом первопричина этого процесса кроется в клетках организма, в нарушениях их нормального деления, всевозможных генетических изменениях, причины развития которых многофакторны. Один из механизмов заключается в следующем: установлено, что злокачественно перерожденные клетки по своей природе являются генетическими мутантами, т.е. начинает считываться информация с участков ДНК, которые в норме заблокированы. Неработающие в норме участки ДНК в здоровой клетке фиксированы белковыми молекулами – гистонами. При злокачественном перерождении клеток гистоны (белки) отсоединяются от участка ДНК, несущего нехарактерную для данного организма информацию, в цитоплазме связываются с ионами кальция и попадают в кровь, образуя кальций-белковые комплексы (КБК). То есть уже на ранних этапах клетки-мутанты выделяют в кровь КБК.

Генетически измененные клетки периодически образуются у каждого человека. Если иммунная система в порядке она распознает «незванных гостей», связывает их, убивает и выводит из организма.

Согласно гипотезе, на которой основан этот метод, на начальных этапах злокачественной трансформации происходит образование патологических полипептидов, отличающихся от нормальных белков пространственной конфигурацией, химическим строением и другими свойствами. С наибольшей вероятностью эти вещества относятся к ядерным белкам или их составляющим. Они способны проникать через клеточные мембраны и поступают в межклеточное пространство и кровь, где к ним присоединяются ионы кальция, образуя кальций-белковые комплексы (КБК). У здорового человека концентрация подобных комплексов очень мала и поэтому в отличие от онкологических больных реакции с ними, при добавлении в сыворотку крови определенных реактивов не происходит.

На качественной биохимической идентификации КБК и основан метод Onkоtest-2 (Патент Украины: Владіміров В. О. Спосіб діагностики злоякісного пухлинного росту в організмі людини // Патент України. № 77549, 15.12.2006).

Предлагаемый новый тест дает возможность выявить опухоль в начальной стадии ее развития, т.е. когда ее объем не превышает 10 (4) – 10(5) степени клеток. Реально можно визуализировать опухоль, когда ее размеры достигает 1 гр и более, т.е. 10(9) степени клеток. А количество клеток 10 (12) степени – опухоль весом 1 кг и более, фактически – это гибель организма.

В настоящее время Onkotest-2 апробирован и внедрен на базе Киевского Центра хирургии и реабилитации больных с патологие щитовидной железы; в Институте нейрохирургии АМН Украины; Киевской городской онкологической больнице, Центральном Институте Иммунолгии МЗ РФ г. Москвы, Центр медицинской профилактики г. Петразаводска РФ, National Institute of Clinical Research (USA, California).

По мнению специалистов, использующих в настоящее время для диагностики Onkоtest-2 ( см. отзывы) предлагамый тест универсален, так как с его помощью можно выявить  заболевания различной  локализации на любой его стадии развития. Onkоtest-2 выигрышно отличается от других онкомаркеров по своему техническому исполнению, метериальным затратам, высокой чувствительностью ( 75 – 93% ) и специфичностью (80 – 94% ). Диагностическая чувствтельнось данного теста при раке молочной жэелезы по данным авторов составляет 96,2%,  при раке желудка – 98%, при раке предстательной железы – 80%, при лимфомах – 83,3%. Разработанная учеными Украины Скрининг- Программа ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний с использованием метода Onkоtest-2 позволит в конечном итоге предотвращать преждевременную смерть у 30-40% онкологических больных.  ( Владимиров В.А., Вишневский В.В. Новый метод скрининга онкологических заболеваний «Онкотест-2″// Мир медицины. — 2003.-Т.3, N2.- С.156-165.).

Недостакток теста: по результатам обследования нельзя сказать, где именно имеется злокачественная опухоль, поэтому требуются дополнительные имеющиеся, практически, в любом клинико-диагностическом лечебном учреждении методы обследования.

Постановка всей реакции занимает не более 1,5 часа. Результат реакции определяется с помощью спектрофотометра и специальной Программы, разработанной учеными Украины. У онкологических больных оптическая плотность сыворотки с реактивами по сравнению с контролем под влиянием света увеличивается. Оптическая плотность сыворотки крови здоровых людей под влиянием реактивов и облучения почти не изменяется, поэтому кривая анализирующей оптической плотности сыворотки здоровых людей отличается от таковой у онкологических больных. Данные демонстративно представлены на Рис.1 и спектограммах результатов исследования, проведенных в клинико-диагностической лаборатории SIA “RĪGAS REPRODUKCIJAS CENTRS”. (См приложения иллюстрации гафиков обследуемых: №№ 1-15).

В Латвии на базе клинико-диагностической лаборатории SIA “RĪGAS REPRODUKCIJAS CENTRS” с августа 2006 года тест и реагенты апробированы совместно с разработчиком проф. В.А.Владимировым.

В настоящее время метод апробирован  на 270 пациентах с онкопатологией различной локализацией, здоровых волонтерах, а также среди 879 мелких домашних животных проходящих лечение в клинике KAVET. Полученные результаты полностью соответствуют данным автора.

В феврале 2007 года подан Патент P0718 совместно с проф. В.А.Владимировым, получен акцепт.

Метод прост, легко  воспроизводим. Его стоимость значительно ниже стоимости определения онкомаркеров. За один рабочий день 1 лаборант может провести исследование 70-90 образцов сывороток крови.

Данный тест рекомендуется использовать для скринингового обследования с целью выявления пациентов группы онкориска и заболевших на ранней стадии. При наличии онкозаболевания —  в комплексе с известными онкомаркерами для степени заболевания и при мониторинге результатов проводимой терапии. Тест позволяет достоверно выявить на ранних стадиях развития злокачественной опухоли начало появления в организме малигнизированных клеток. Его следует проводить в комплексе со специфическими онкомаркерами для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей.

Результаты  предлагаемой Программы скрининга групп риска также позволяют в 1,3 раза увеличить выявляемость опухолей в сравнении со стандартными методами диагностики, применямыми повсеместно в клинико-диагностических лабораториях. Причем, в группах повышенного онкологического риска в 2,5 раза чаще выявляется рак желудка, рак толстой кишки, более чем в 4 раза – рак матки, рак яичника, рак молочной железы, рак легкого – почти в 8 раз. Эти данные свидетельствуют о целесообразности формирования и систематического обследования  групп повышенного риска. При такой организации обследования , естественно, повысится  выявляемость онкопатологии, но ранняя диагностика будет способствовать проведению своевременной терапии и, следовательно, значительному снижению смертности.

grphik Literatūra

  1. Bikova J., Akopjans A., Vladimirovs V. Piena dziedzera vēža un tā labdābīgo audzēju diferenciālās diagnostikas paņemiens. // LV Patents P-07-18, G 0121 33/00,2007.
  2. Владимиров В.А.., Суслов Е.И. Онкотест – универсальный метод скрининга злокачественных опухолей. В Сб. «Материалы Х съезда онкологов Украины».2001, С. 65-66.
  3. Владимиров В.А., Вишневский В.В. Новый метод скрининга онкологических  заболеваний «Онкотест-2″// Мир медицины. — 2003.-Т.3, N2.- С.156-165.
  4. Власов В.В.: Эффективность диагностических исследований // М. “Медицина”,1988, 200стр.
  1. Исайчев А.К., http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v6/papers/isa_v6.htm
  2. Bloigu R., Ebeling T., Salmela P., Blanco G. Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications // Endocr. Relat. Cancer. – 2004. – V. 11. – P. 571-579.
  3. Kim S., Wei J.P., Braveman J.M., Brams D.M. Predicting outcome and directing therapy for papillary thyroid carcinoma // Arch. Surg. – 2004. – V. 139. – P. 390-394.
  4. Mackenzie E.J., Mortimer R.H. Thyroid nodules and thyroid cancer // Med. J. Aust. – 2004. – V. 180, N 5. – P. 242-247.
  1. Корженкова Г.П. Скрининг рака молочной железы. Радиология в мед. диагностике (современные технологии) // 2003 : 82-83.
  2. Файнзильберг Л.С. К вопросу о полезности диагностических методов в задачах скрининга // Управляющие системы и машины. – 2002. – N6. – С.10-17.
  3. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2004. Atlanta, Ga: American   Cancer Society, 2004. Also available online. Last accessed November 15, 2004.р.26.
  4. Effect of NHS Breast Cancer Screening Programme on Mortality from Breast Cancer in England and Wales, 1990-8: Comparison of Observed with Predicted Mortality. BMJ 2000:665-669
  5. Kopans DB, Halpern E, Hulka CA. Statistical power in breast cancer screening trials and mortality reduction among women 40-49 with particular emphasis on the national breast screening study of Canada. Cancer 1994;74:1196-203.
  6. Pectasides D., Bafaloucos D., Antoniou F. and all. TPA, TATI, CEA, AFP, beta-HCG, PSA, SCC and CA 19-9 for monitoring transitional cell carcinoma of the bladder. // Am. J. Clin. Onkol. – 1996. Jun; 19 (3):271-277
  7. Sidransky D. Early molecular detection of cancer: Accomplishments in cancer research: 115-120, 1995
  8. Suslov EI, Galakhin KA, Vladimirov VA, Novik AM :   USA patent #5,795,785; 1998.
  9. Swan J., Breen N., Coates R.J. and all. Progress in cancer screening practices in United States. Results from 2000 National Health Interview Survey // Cancer. 2003, 97: 1528-1540.
  10. Bāgatne I., Korņevs E., Ārstēšanas taktikas izvēke galvas un kakla ādas melanomas gadījumā. – Latv. Ārsts, 2006,12: 19 — 23

00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET