00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET

Ķirurģiskās iejaukšanas īpatnības, ārstējot ļaundabīgus audzējus cilvēkiem un sīkiem mājdzīvniekiem.

Uz šo dienu klīniskai onkoloģijai ir plašs audzēju ārstēšanas metožu spektrs gan cilvēkiem, gan sīkiem mājdzīvniekiem. Galveno vietu tajā aizņem ķirurģiskās terapijas metodes.(1). Bet, ņemot vērā gēnu inženierijas tehnoloģiju sasniegumu, hormonu terapijas, citostatiskās un citotoksiskās ķīmijterapijas, imūntoksiskās darbības preparātu pielietojumu – ķirurģiskās metodes efektīva pielietojuma daļa samazinās. Audzēja bremzēšanas iespēja ar prognozējamo regresivitātes un metastāžu trūkumu, tai skaitā arī ar iepriekšminētām metodēm, dotajā brīdī ļauj atteikties no ķirurģiskās iejaukšanas audzēja attīstības pirmajā un otrajā stadijā, ņemot vērā tās individuālo īpatnību analīzi. Bez tam, ir vairākas nozoloģījas, kur ķirurģiskā ārstēšana vai nu netiek pielietota vispār, vai nu tai piemīt tikai papildu palīdzības raksturs – tās ir leikozes, limfas sarkomas, suņu transmisīvā sarkoma, piena dziedzera vēzis difūzā formā (3). Labdabīga audzēja gadījumā operācija paliek par piemērotāko ārstēšanas metodi. Bet, tā kā nepastāv skaidras robežas starp labdabīgiem un ļaundabīgiem audzējiem, bet katra nākamā audzēja izņemšana noved pie šūnu atipijas, tas bieži beidzās ar šūnu malignizāciju. Piemēram, tādu stāvokli ieņem lokālās destrukcijas audzēji. Tie neveido attālinātās metastāzes, bet tai pašā laikā tiem ir liela tieksme uz apkārtējo audu invāziju, kas nereti noved līdz recidīvam pēc to izņemšanas. Tās, piemēram, ir hemangiopericitoma, bazalioma, desmoida fibroma, ameloblastoma (3).

Ņemot vērā neapšaubāmo operācijas nepieciešamību situācijās, kad visa organisma intoksikācijas bīstamība no paša audzēja paliek par dominējošo, kad iekšējo audu nekrotizācija piepeši ved pie letālām beigām, kad pie primārās osteosarkomas bojāta kaula daļa tuvojās izturības moduļa kritiskai vērtībai – operācijas veikšanas svarīgums paliek neapšaubāms. Diemžēl ķirurģiskai iejaukšanās pie onkoloģijas piemīt vairākas specifiskās īpatnības, un problēmas aktualitāte slēpjas faktā, ka šīs īpatnības pie noteiktiem nosacījumiem var novest līdz nullei visas ārstēšanas efektivitāti, bet dažos gadījumos būt par paātrinātas metastāžu izplatīšanas uzsākšanas faktoru (2). Tas ir aktuāli, uzstādot kā cilvēku, tā arī sīko mājdzīvnieku ārstēšanas shēmu (4).

Daudzie eksperimentālie un klīniskie dati liecina par pastāvīgu mijiedarbību organismu, audzēju, kas attīstās tajā un metastāzēm. Audzēja esamība bremzē metastāžu izplatīšanās, bet tā izņemšana noved pie metastāžu izplatīšanas pastiprināšanos, kas netiešā veidā liecina par primārā audzēja, kas attīstās lokāli, spēju aizkavēt metastāžu izplatīšanas procesu (2). Pastāv dažādi pieņēmumi par faktoriem, saistītiem ar primāro audzēju, kas bremzē metastāžu attīstīšanās. Pie tiem attiecās antivielas, antigēns-antiviela kompleksi un daži komplementa sistēmas komponenti. Metastāžu izplatīšanas procesa raksturojums ar malignizēta šūnu materiāla fizisko pārnešanu organismā pa limfo un hemo ceļiem pieprasa korekciju. Metastāžu izplatīšanas mehānisms nav līdz galam izpētīts. Malignizētās šūnas sociālā brīvība dod tai pārvietošanas brīvību, dažos gadījumos līdz sargošam limfmezglam, bet tā arī ierobežo tās iedzīvošanas iespējas citos orgānos. Šodien vēža metastāžu limfogēnā izplatīšanas teorija piedzīvo būtisko pārskati (8) un primāra audzēja šūnu atrašanās aiz secīgo limfmezglu robežām, sociālās adaptācijas procesā ar citu audu šūnām citu orgānu potenciālajās metastāžu izplatīšanas vietās nav noteikts. Piemēram: hepatocītu atrašanās plaušās, piena dziedzera audzēja ļaundabīgo šūnu atrašanās kaulu audos, plaušu audzēja epitēlijšūnu atrašanās galvas smadzenēs u.t.t. Droši vien metastāžu izplatīšanas procesā ir iedarbināti onkogēnā materiāla metastatiskās pārnešanas gēnu informācijas procesi, piemēram: onkoloģisko vīrusu ģenētiskajā materiālā, mobilo transpozonu, ekstrahromosomu un perihromosomu ģenētisko savienojumu pa tiem pašiem limfo un hemo ceļiem. Tāpēc, pirms operācijas un operācijas laikā, lielāka nozīme ir iespējamās metastāžu izplatīšanas bloķēšanas pasākumu īstenošanai. Tādi pasākumi ir vairāki. Tā pirmkārt ir audzēju un tiem apkārt esošo normālo šūnu pēcoperācijas savstarpējās mijiedarbības bloķēšana, kas noved pie matriksa metaloproteināzes ekspresijas, kā arī asinsvadu endotēlijas auguma faktora ekspresijas, kas ir metastāžu izplatīšanas mehānismu svarīgie starpnieki (4). Agrinais pēcoperācijas periods ir īpaši bīstams metastāžu izplatīšanas ziņā, jo tajā ir spilgti izteikts pēctraumatiskais sindroms. Operācijas veikšanas laikā un pēc tās, trombocīti izdala trombocītu augumu faktoru, kas ir virzīts uz audu defekta kompensēšanu, kas ir viens no galvenajiem auguma faktoriem, kas signalizē apkārtējām šūnām par dalīšanas stimulāciju.(10). Kopumā ar citiem izteiktiem auguma faktoriem tas noved pie šūnu proliferācijas procedūras palaišanas paaugstināto bīstamību, kas savukārt jau tika, piemēram, iepriekš sagatavotas ar hromosomu translokāciju.

Šodien nav nekādu šaubu, ka organisma pretmetastatiskās pretestības sistēmas mehānismos liela uzmanība tiek pievērsta sistēmai hipotalāma – hipofīze — virsnieru garoza no vienas puses, un epitalāma — aizkrūts dziedzeris — limfoīdie audi no citas puses. Vadošo onkoloģisko centru pētījumi ir parādījuši, ka virsnieru garoza un hipotalāma — hipofīzes kompleksa aktivitātes paaugstināšana ved pie metastāžu izplatīšanas pastiprinājuma. Normālā epifīzes, aizkrūts dziedzera un limfoīdo audu funkcionēšana kavē metastāžu izplatīšanas. (4). Organismā, kas ir bojāts ar ļaundabīgām šūnām, parādās izteiktās atrofiskās aizkrūts dziedzera izmaiņas. Turklāt, ir konstatēta tieša saikne starp audzēja attīstību un, procesa stadiju un aizkrūts dziedzera atrofijas pakāpi. Šī atrofija, kas atspoguļo šūnu imunitātes pavājināšanos kopumā (T – limfocītu funkcijas apspiešana), notiek dēļ audzēja tiešās ietekmes uz limfoīdo audu no vienas puses, bet no citas puses dēļ virsnieru garoza hiperfunkcijas, kas attīstās līdz ar audzēja attīstības procesu (audzēja stresa iedarbība). Tā kā T-limfocītu sadale uz citotoksiskiem un helperiem notiek tikai aizkrūts dziedzerī, diferenciācijas procesā, bet ne perifērijā (9) arī pie secīgas aizkrūts dziedzera atrofijas šūnu imunitātes mehānisms tiek traucēts ar visām no tā izrietošām sekām. Onkoloģijas klīnikai ir ļoti nozīmīgs «nemiera — stresa» stāvoklis, pie kura tika atzīmēta glikokortikoīdu hiperekspresija, un kā reakcija uz to: timikolimfātiskā evolūcija, kas piesaka varbūtību, vai pat kļūst par metastāžu izplatīšanas starta momentu (tāpēc kortikosteroīdu nozīmēšana pie nelimfaleikozās onkoloģijas ir pamatīgi jāapsver, tāpēc, ka tam var būt būtiskā nozīme). Turklāt, šīs sērijas preparāti operācijas periodā apspiež audu makrofāgu funkcijas (14), ierobežo leikocītu migrāciju uz iekaisuma rajonu, traucēt makrofāgu spēju uz fagocitozi un interleikīna-1 veidošanos. Un neitrofilo granulocītu skaita palielināšana perifērajās asinīs operācijas laikā un pēc tās, kas ved pie auguma faktoru darbības aktivēšanas, pozitīvi korelē ar adrenalīna līmeni un cikliskā adenozīn-monofosfāta saturu asins plazmā, kas ļauj pieņemt procesa atkarību no beta-adrenerģiskās stimulācijas (13). Tāpēc, stresa situācijas labi korelē ar onkoloģiju statistiskos pārskatos.

Audzēja šūnu sarežģītā mijiedarbība ar antibiotikām, ko nozīmē pirms un pēc operācijas, pieprasa papildu uzmanību, jo tā bieži vien noved pie dramatiskās audzēja augšanas. Šodien statistiski ir apstiprināta korelācija starp audzēju attīstības paaugstināto risku un antibiotiku lietošanu, kas tomēr nav tiešs pierādījums par antibiotiku ietekmi uz onkoloģisko patoloģiju cēloņiem. Ir iespējama netieša saistība, caur vairākām slimībām, pie kurām tika nozīmētas antibiotikas. Bet eksistējošā šūnas materiāla ģenētiskās izmaiņas atkarība caur šūnu iekšējo organellu membrānu destrukciju, ar nākamām DNS metohondriju izmaiņām, kas savukārt ir bakteriālo subjektu pēcteči un ir pakļauti noteikto antibiotiku ietekmei, nopietnas bažas par pēdējo ietekmi uz iespējamām nevēlamām šūnas genoma izmaiņām. Tāpat, antioksidantu pielietojums pie jau attīstīta ļaundabīgā audzēja prasa rūpīgu līdzsvarotu pieeju. Antioksidantu nozīmēšana ir domāta brīvo radikāļu negatīvās ietekmes bloķēšanai uz šūnas ģenētisko materiālu, tai skaitā mitohondriālo, kas noved pie gēnu mutācijām, piemēram, hromosomu translokāciju gaitā, kas ir nepieciešami šūnas malignizācijas procesa uzsākšanai. Šis process aizņem ilgu laika periodu. Taču pie pastāvīgās audzēja augšanas, kad programmas pakete jau pārsniedz 4-7 nostiprinātas ģenētiskās izmaiņas, antioksidantu mehānisma tālākā izmantošana ģenētiskā materiāla saglabāšanai kļūst maz efektīva, jo nākamie audzēja šūnu kloni savai straujai augšanai izmanto jau visu standartu šūnu programmu arsenālu, kas ir vērsti uz funkcionēšanas un attīstības nodrošināšanu. Piemēram, multizāļu pretestības programmas, angioģenēzi, membrānu fāzes pārējas temperatūras regulēšana, uz membrānu lipīdu sastāva izmaiņas rēķina u.t.t. No otras puses, antioksidantu klātbūtne bloķē membrānu lipīdu slāņa peroksidācijas reakciju sākumu, kas ir viens no audzēju šūnu iznīcināšanas mehānismiem un palīdz šūnas enerģētiskās nodrošināšanas adaptācijai uz alternatīvo mehānismu rēķina, kas savukārt izmanto taukaino skābju oksidēšanas procesus.

Ir vēl daži imūndeficīta stāvokļa izraisīšanas iemesli dzīvniekiem pēc ķirurģiskās iejaukšanās. Pirmkārt operāciju raksturo neitrofilo granulocītu divfāzu piepildīšana ar to funkcionālās aktivitātes primāro paaugstināšanu un tālāko apspiešanu. (6). Nākamā reakcija ir neitrofīlu apoptozes samazināšana un citokīna IL-10 producēšana ar polimorfokodolu neitrofīliem citokīnu IL-10, kas aktīvi veicina imūnsupresijas rašanās (14). Tā angioģenēzi spēlē ļoti nozīmīgu lomu audzēja un metastāžu augšanā, audzēja angioģenēzi stimulējošu faktoru ražošani jāpievērš papildu uzmanība. Angioģenēzi stimulējošie faktori izraisa asinsvadu veidošanās audzēja centrā uz endotēliju šūnu no blakus saistaudi migrācijas rēķina, un to sadalījuma. Audzēja angiogenēzes intensīvitāti nosaka pozitīvo (angiogenīns, transformējošie augšanas faktori alfa un beta, audzēja nekrotiskais faktors, prostaglandīni E1 un E2, interleikīns-8 u.c.) un negatīvo (angiostatīns — plazminogēna fragments, skrimšļa audu inhibitors, heparinaza, interferoni alfa un beta, audu inhibitormetalloproteināze) regulatoru bilance. asinsvadu veidošanos pārtraukšana audzējā jebkādu iemeslu dēļ var uz laiku apturēt tā izaugsmi un pārvest pasīvā stāvoklī. Tomēr, bieži vien pēc galvenā avota ķirurģiskās izņemšanas sākas strauja ģenētiski sagatavotu avotu izaugsme, dēļ proangioģēno un antiangioģēno faktoru līdzsvara izmaiņām, par labu pirmajiem. (7).

Nākamais iemesls ir traucējums organismā, kas tiek izraisīts ar operāciju, imūnregulējošiem procesiem, ko veic, izmantojot Th-1, Th-2 helperus. Kā zināms, pirmie sintezē citokīnus, kas stimulē šūnu imunitāti (interferons Y, audzēja nekrotiskais faktors TNF u.t.t.), kuru viens no mērķiem ir šūnu materiāla darbības apspiešana. Otrie sintezē citokīnus, kas veicina humorālo imunitāti (transformējoša augšanas faktors TGF, IL-4, IL-10). Veselā organismā tie ir sabalansēti. Bet, tika konstatēts, ka agrīnās stadijās operācija izraisa Th-2 helperu aktivāciju, Th-1 helperu apspiešanu citokīnu sintēzi, kas izraisa apspiedošo efektu uz šūnu imunitāti (11). Tā, jau pirmajā dienā, izoperēto dzīvnieku asinīs notiek strauja IL-10 līmeņa un transformējošā augšanas faktora TGF palielināšanās. Tāda pati situācija vērojama arī pirmajā dienā pie kaulu lūzuma (12). Th2 helperu funkcionālās aktivitātes paaugstināšana izraisa Th1 helperu darbības samazināšanos, un līdz ar fagocītu šūnu funkcionālās aktivitātes samazināšanos un, kas ir vēl svarīgāk, transformējošā augšanas faktora aktivitātes paaugstināšanu, kā arī citu faktoru, kas stimulē šūnu augšanu, kas pie papildu apspiešanas trūkuma izraisa strauju metastāžu izplatīšanās. Tādējādi, Th2 helperu funkcionālās aktivitātes paaugstināšana, un Th1 helperu funkcionālās aktivitātes samazināšana arī ir viens no svarīgiem ķirurģisko infekciju attīstības un audzēja metastāžu izplatīšanās sākuma iemesliem. Ieviešana, piemēram, «Rimolan» preparāta pirmsoperācijas periodā kompensē nelīdzsvarotību organismā ar kvalitatīvi un kvantitatīvi, ar Th1 helperu aktivizāciju, kuru citokīni, kas ir pierādīts, kavē Th2 šūnu funkciju pie to dominēšanas operācijas periodā. Bet tas prasa šūnu imunitātes stāvokļa novērtējumu, jo pārlieku Th1 helperu aktivitātes paaugstināšana izraisa septiskā šoka attīstību (10). Šādas terapijas piemērs pašlaik ir pirmsoperācijas un pēcoperācijas Likopid (vai Glikopin dzīvniekiem) preparāta pielietojuma metodika, kombinācijā ar Rimolan vai rekombinantiem preparātiem «Betaleikin», «Leikinferon» vai rekombinanto IL-2. Bet atšķirībā no Rimolana, šīm zālēm ir blakusparādības, un organisma kompleksās operācijas stāvokļa apstākļos bieži noliedz pozitīvo efektu. Rezultātā, var apsvērt iespēju paplašināt ķirurģiskās iejaukšanās izmantošanu onkoloģijā, ar nosacījumu, ka tiek izmantotas imūnotropas iedarbības inovatīvie preparāti, tādi kā „Laiennac” (Japāna), „Mielsnac” (Zviedrija), „Luchinn” (Itālija), „Rimolan” (Latvija), vai līdzīgus bioloģiskas izcelsmes preparātus.

Ļoti svarīgs punkts audzēja izņemšanas operācijas laikā, ir veselīgu un inficēto audu robežas sterilizācija, kā arī hema- un limfa- ceļu bloķēšana ar fizikālām un zāļu līdzekļiem. Fizikālo līdzekļu klāstā ir iekļauta kriodestrukcija, lāzera un ultraskaņas sterilizācija. Kriodestrukcijas metode tiek veikta, izmantojot standarta krio-iekārtu, piemēram, «Krioelektronika-2». Kriodestrukcijas ir saudzīgākais bioloģisko audu iznīcināšanas veids, jo pielietojot to, nenotiek intoksikācija, nenotiek hromosomu aberācijas, siltuma olbaltumvielu un nukleīnskābju denaturācija. Galvenā krioķirurģijas priekšrocība onkoloģijā ir tas, ka šī ļaundabīgā audzēja iznīcināšanas metode ir pilnīgi ablastiska (5). Turklāt ir vairākas metodikas, kuru pielietošanai ir vairākas priekšrocības. Piemēram: primārā hema- un limfa- ceļu iesaldēšana pie — 18C grādiem līdz rezekcijai, izraisa limfagēno un inplantācijas metastāžu izplatīšanas samazināšanos, kā arī primārā iesaldēšana, lai uzlabotu visu manipulāciju ablastiskumu – no biopsijas līdz bojātā orgāna paplašinātās ekstirpācijas. Būtiski atšķirīga metode ir lāzera intersticiālā siltuma terapija. Lāzera seliktīvā sterilizācija, piemēram, ar aparātu ARGUS-15 vai ALTO palīdzību, ir neaizvietojama pielietojumā uz asinsrades orgāniem un intracerebrāliem gliāliem audzējiem. Ultraskaņas onkoloģiskā sterilizācija, piemēram, izmantojot japāņu kompānijas «JUMI» aparatūru, ir neaizvietojama pie smadzeņu audzēju onkoloģiskās sterilizācijas, un citos muguras smadzeņu šķidruma saturošos rajonos. Jāatceras par vēl vienu ķirurģiskas iejaukšanās īpatnību onkoloģijā. Izmantojot audzēja audu robežu slāņa onkoloģiskās sterilizācijas metodes, jāatceras, ka pati ietekme uz veselo audu daļu rada papildu ģenētiskās izmaiņas. Tas ir nozīmīgi pie operācijām uz cilmes šūnu bagātiem orgāniem, piemēram, taukaudiem vai zarnās, kuru kriptos atrodas cilmes šūnas. Replikācijas kontroles sistēmai ir jātiek galā ar šiem defektiem, bet tas ir veselīgā organismā, bet uz apspiešanas fona pie operācijas hromosomu aberācijas var pastiprināties ar sekojošām replikācijām. Šī bīstamība neattiecās uz diferencētām šūnām, jo tiem ir īss mūžs. Bet cilmes šūnām jaunajā ķermenī, bet vēzis ir kļuvis stipri jaunāks, tas draud ar papildu ģenētiskajām izmaiņām, kas var novest pie jaunās onkoloģiskās patoloģijas līnijas paradīšanās.

Literatūra:

1)Гаранин Д.В., Козловская Н.Г. Клиника экспериментальной терапии ОНЦ РАМН (руководитель Митин В.Н.). Тезисы доклада на 1 ветеринарной онкологической конференции.

2)Л. Н. Уразова, Т.И. Кузнецова, И.Г. Видяева  ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск.Влияние вирусных вакцин на развитие послеоперационного метастазирования эксперементальных опухолей.

3)Митин В.Н., Соловьёв Ю.Н., Ягников С.А., Гаранин Д.В., Якунина М.Н. Послеоперационный рецидив остеогенной саркомы у собак. Тезисы доклада на 1 ветеринарной онкологической конференции.

4)Велиев Е.И., Богданов А.Б., Особенности метастазирования рака почки, хирургическое лечение рецидивов и метастазов. Практическая онкология Т.6 №3 2005 стр. 167-177.

5)Тамошкин Д.А, Сотников В.В.  Криодеструкция опухолей у животных. Механизмы разрушающего патологическую ткань действия замораживания.

6)Джеральд М. Фаллер., Д.Шилдс, Молекулярная биология клетки  стр.131-134.

7)Долгих В.Т.  Новицкий В.В. Опухолевый рост. 2007. стр.11-12.

8)А.А.Лойт, А.В.Гуляев Теория лимфогенного метастазирования рака и пролиферации 2006 г. ЭЛБИ-СПб.

9)Полевщиков А.В. Иммунная система: молекулы, клетки и основные кооперативные взаимодействия. Изд. «Диалог» 2002 стр. 8-22.

10)Illizarov G.A. Transosseous osteosynthesis. Springer- Verlag/ 1992.

11)Kitano S., Tsuchiya H., Mori Y., Asada N., Tomita K. Management of deep infektion after limb saving surgery for musculoskeletal sarcomas. 2nd Osteosarcoma Research Conference, Bologna-Italy, p.45, 1996.

12)Tsuchiya H., Tomita K., Shinokowa Y., Minematsu K., Mori Y., Asada N., Kitano S. Distraction osteogenezis for limb salvage surgery. 2nd. Osteosarcoma Research Conference, Bolonga-Italy p.17, 1996.

13)Cocks R.A.Rainer T.H.,Chan T.H.,et.al. Increased plazma free cyclic- AMP levels following major trauma and their relevance to the immune response //Crit. Care Med.- 2003.- Vol. 31, №6. – P. 1764-1770.

14)Hose S. Illerhaus M. Wiercinski A. et al. Altered calcium regulation and function of neutrofphils during multiple trauma // Shock.-2000.-Vol.13,  № 2.-P. 92-99.

15)Koller M., David A., Hahn M.P. et al. Major injurj induces increased production of interleukin-10 in granulocye fractions // Langensbecks Arch. Surg.- 1998.- vol.383,  № 6.- P. 460-465.

SIA “KAVET”, Rīga, A.M.Akopjan, 2007.g.

00-24 Diennakts veterinārā klīnika KAVET